拉莫三嗪
Lamotrigine
心境稳定剂 · 抗癫痫药（心境辅助）
- 双相抑郁预防
- 皮疹/SJS风险
- 缓慢滴定
- 代谢中性
- 无明显镇静
25-30h（单药），合用丙戊酸约60h
55%
UGT1A4 （葡萄糖醛酸化，非CYP主要通路）
靶点雷达图
结合强度 0–10，点击靶点名称可跳转对应词条
临床实战笔记
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严重皮疹与重度剥脱风险
存在严重皮肤不良反应（SJS/TEN）风险，发生率约0.1%。必须严格缓慢阶梯滴定（初始25mg/日，每2周递增一次）。若患者漏服或停药超过5个半衰期（约4-5天），绝不能直接恢复原剂量，必须从头重新滴定（同样需要滴定的还有氯氮平，为防止粒缺，如果漏服几天再次重启就得从小剂量开始）。
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与丙戊酸的代谢拮抗与合用禁忌
丙戊酸竞争性抑制拉莫三嗪的葡萄糖醛酸化代谢，使其清除半衰期由约25小时延长至60小时以上，皮疹风险显著增加。两者合用时滴定速度必须放慢，剂量减半（常规以25mg隔日一次起始）。
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双相抑郁预防的核心基石
主要用于预防双相障碍抑郁期的复发，但对急性躁狂发作疗效有限。该药不引起体重增加、无明显代谢综合征与镇静嗜睡风险，认知损害相对较小，长期服药依从性高。
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雌激素制剂对血药浓度的巨大干扰
含雌激素的口服避孕药或激素替代治疗可诱导UGT酶，使拉莫三嗪清除率增加近一倍、药效大幅下降；而在避孕药停药期（无激素周）血药浓度可能反弹升高甚至中毒。妊娠晚期清除率同样显著增高。
市场与处方信息
- 价格 / 供应
- $ (集采品种)
- 医保状态
- 乙类医保
- 妊娠分级
- C类 (相对传统心境稳定剂致畸风险较低)
概况
拉莫三嗪（Lamotrigine）由英国Wellcome公司（现葛兰素史克GSK）于20世纪80年代研发，最初作为抗叶酸药物筛选，随后被证实具有显著的抗惊厥活性。该药于1990年在爱尔兰首次上市，1994年获得美国FDA批准用于抗癫痫治疗。在抗癫痫临床试验中，研究人员观察到患者的心境与主观幸福感出现显著改善，进而开启了其在精神医学领域的系统性临床评估。
2003年，FDA基于两项大型双盲安慰剂对照多中心临床试验（Bowden等与Calabrese等的研究），正式批准拉莫三嗪用于双相I型障碍成年患者的维持治疗，以延缓心境发作（尤其是抑郁发作）的时间。这一批准打破了以往心境稳定剂（如锂盐、丙戊酸盐）主要偏重于预防和控制躁狂发作的传统格局，确立了拉莫三嗪在双相维持期延缓抑郁发作中的重要治疗选择地位。
当前，拉莫三嗪被全球权威精神科指南（如CANMAT、APA、NICE等）广泛推荐为双相障碍维持期延缓抑郁复发的一线推荐药物，并常用于难治性单相抑郁的增效治疗。在中国，拉莫三嗪已被纳入国家集采和乙类医保目录，药物可及性与经济性优良。其临床使用的核心特征在于“代谢中性、无明显镇静”，但因其具有潜在致死性严重皮疹（如Stevens-Johnson综合征）的风险，临床处方必须遵循极为严格的缓慢剂量滴定方案。
临床适应症
| 适应症 | NMPA批准 | FDA批准 | EMA批准 | 证据等级 | 备注 |
|---|---|---|---|---|---|
| 癫痫（局灶性发作及全面性发作的单药或添加治疗，包括Lennox-Gastaut综合征） | I级 | 三地官方说明书均全面批准的经典抗癫痫适应症 | |||
| 双相I型障碍维持治疗（延缓抑郁发作及其他心境发作） | I级 | NMPA于2021年3月批准原研分散片用于成人双相情感障碍情绪发作的维持预防；国内多数仿制药普通片目前仍仅获批癫痫适应症，临床处方需注意剂型与品规差异 [需核实] | |||
| 双相障碍急性抑郁发作（急性期治疗） | II级 | 多数RCT未证实其在急性抑郁中优于安慰剂（主要因滴定过慢起效延迟），但指南常作为二线或结合维持期目标尽早引入；国内属超说明书用药 | |||
| 单相难治性抑郁症（TRD）的增效治疗 | II级 | 抗抑郁药联合拉莫三嗪增效，循证证据支持中等；国内属超说明书用药，缺乏国内主流超说明书目录收录，需严格遵循超说明书用药知情同意流程 | |||
| 边缘型人格障碍的情绪不稳定症状 | III级 | 用于改善冲动与心境不稳，指南地位参差；国内属超说明书用药 |
药物代谢和服药方式
表1: 剂型与用法用量
| 剂型 | 规格 | 起始剂量 | 目标剂量 | 最大剂量 | 服用时间 | 特殊说明 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 普通片 / 分散片（单药治疗） | 25 mg、50 mg、100 mg | 25 mg qd（第1-2周） | 100–200 mg/d（分1-2次） | 400 mg/d | 固定时间口服，不受进食影响 | 第3-4周增至50 mg qd；第5周增至100 mg/d；此后每周增加50–100 mg直至达标。停药超过5个半衰期（约5天）需重新从起始剂量滴定 |
| 普通片 / 分散片（合用丙戊酸钠） | 25 mg、50 mg、100 mg | 25 mg qod（隔日一次，第1-2周） | 100 mg/d（分1-2次） | 200 mg/d | 固定时间口服，不受进食影响 | 丙戊酸强烈抑制拉莫三嗪代谢，滴定剂量与终目标剂量均减半：第3-4周25 mg qd，第5周50 mg qd，第6周达100 mg/d |
| 普通片 / 分散片（合用酶诱导剂如卡马西平/苯妥英） | 25 mg、50 mg、100 mg | 50 mg qd（第1-2周） | 200–400 mg/d（分2次） | 双相障碍维持期通常不超过400 mg/d；神经科抗癫痫合用酶诱导剂时说明书极量最高可达500–700 mg/d（分次服用） | 固定时间口服，不受进食影响 | 诱导剂加速其代谢，滴定剂量需加倍：第3-4周50 mg bid，第5周增至200 mg/d，此后每周增加100 mg直至目标剂量 |
表2: 药代动力学参数
| 参数 | 数值 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 生物利用度 | 约98% | 口服吸收完全，首过消除极低，个体吸收变异小 |
| 达峰时间 (Tmax) | 1.5–3 小时 | 口服吸收迅速；进食会轻度延缓达峰时间，但不影响吸收总量 |
| 半衰期 (t1/2) | 25–30 小时（单药成人） | 支持每日单次或两次给药；受合并用药极大影响（丙戊酸合用延长至48–70小时，酶诱导剂缩短至12–15小时） |
| 蛋白结合率 | 约55% | 结合率中等，因游离型置换引发临床毒性风险极低，不受低蛋白血症显著干扰 |
| 分布容积 (Vd) | 0.9–1.2 L/kg | 体内分布广泛，可自由通过血脑屏障发挥中枢作用 |
| 稳态时间 | 4–6 天（单药） | 单药治疗下约需5天达到稳态血药浓度；合用丙戊酸时稳态建立显著延后（约10–14天） |
药物机制
受体结合谱（Ki）
| 受体 | 电位门控钠通道 (Nav) | 高电压钙通道 (HVA) | 5-HT1A | 5-HT2A | 5-HT3 | D1/D2 | H1 | α1 | GABAA |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ki (nM) | 约 100,000 [需核实] | 约 500,000 [需核实] | > 10,000 | > 10,000 | 无数据 | > 10,000 | > 10,000 | > 10,000 | > 10,000 |
| 作用类型 | 电压依赖性阻滞 | 电压依赖性抑制 (N/P/L型) | 弱抑制/无活性 | 弱拮抗/无活性 | 弱拮抗 | 无活性 | 无活性 | 弱拮抗 | 无活性 |
注：Ki 为解离常数，数值越小亲和力越强——小于 1 nM 为极高亲和力，1–10 nM 为高，10–100 nM 为中等，100–1000 nM 为低，大于 1000 nM 通常无实际结合意义；「无数据」表示暂无可靠的实验室公开数据。作用类型指药物在受体的内在活性：完全激动、部分激动、拮抗、反向激动等。
拉莫三嗪的主要药理机制并非依赖于经典单胺类神经递质受体的直接结合，而是通过调节神经元胞膜的离子通道电生理特性发挥作用。体外放射性配体结合实验证实，拉莫三嗪对大脑多巴胺、五羟色胺、去甲肾上腺素及组胺受体几乎无直接亲和力，这解释了其在临床上几乎不引起锥体外系反应、镇静、嗜睡、体重增加及抗胆碱能不良反应的特征。
1. 钠通道失活与谷氨酸释放抑制：拉莫三嗪通过呈电压和使用依赖性阻滞神经元突触前膜的电位门控钠通道（Nav），优先稳定钠通道的失活状态。当神经元出现病理性高频持续放电时，该药物能选择性抑制动作电位扩布，阻断突触前膜去极化，进而特异性减少兴奋性神经递质谷氨酸（Glutamate）和天冬氨酸的过度释放。谷氨酸神经毒性的降低和皮质-边缘系统过度兴奋性的抑制，被普遍认为是其发挥抗癫痫和预防双相抑郁的核心分子机制。
2. 钙通道与突触可塑性调控：高浓度下，拉莫三嗪对高电压激活（N型和P/Q/L型）钙通道亦具有微弱阻滞效应，协同减少神经递质释放。此外，长期暴露于拉莫三嗪可上调大脑皮质与海马区的脑源性神经营养因子（BDNF）表达，抑制GSK-3β活性并调节细胞内MAPK/ERK信号通路。这些神经保护与突触可塑性重塑效应，有望解释其作为心境稳定剂在维持治疗中延缓抑郁复发的长程获益。
代谢途径和药物相互作用
代谢途径表
| CYP酶 / 代谢酶 | 作用类型 | 临床意义 |
|---|---|---|
| UGT1A4 | 主要代谢酶（约占主要通路） | 负责拉莫三嗪的2-N-葡萄糖醛酸化反应，生成无活性的代谢产物，是药物消除的主要限速步骤 |
| UGT2B7 | 次要代谢酶（辅助通路） | 协同催化葡萄糖醛酸化代谢，占体内总清除的一部分 |
| CYP450 酶系 | 无显著参与 | 拉莫三嗪不经过CYP450系统主要代谢，亦不显著抑制或诱导CYP同工酶，CYP介导的药物相互作用极少 |
重要药物相互作用
| 联合用药 | 相互作用机制 | 临床后果 | 处理建议 |
|---|---|---|---|
| 丙戊酸钠 / 双丙戊酸钠 | 竞争性抑制UGT1A4/UGT2B7介导的葡萄糖醛酸化 | 拉莫三嗪清除率降低50%以上，半衰期延长至约60–70小时，血药浓度成倍升高，严重皮疹风险显著增加 | 必须严格执行减半方案：起始剂量改为25 mg隔日一次，滴定速度与维持靶剂量均须降至单药常规剂量的50% |
| 卡马西平、苯妥英、苯巴比妥 | 强效诱导UGT酶及微粒体代谢 | 拉莫三嗪代谢加速约一倍，半衰期缩短至12–15小时，血药浓度下降约40–50% | 需将起始剂量加倍至50 mg/d，靶剂量相应调高至200–400 mg/d；加用卡马西平还可因药效学叠加增加眩晕复视风险 |
| 含雌激素口服避孕药 / HRT | 雌激素强效诱导UGT1A4转录表达 | 拉莫三嗪血浆浓度可骤降40–60%，导致心境发作或癫痫复发；停药周（避孕药停服期）血药浓度又会骤升 | 联合使用期间通常需将拉莫三嗪剂量增加至原剂量的2倍；若避孕药采用“服药21天停药7天”模式，需密切监测停药周的毒性反应 |
| 舍曲林、度洛西汀、阿立哌唑 | 无显著代谢通路重叠 | 临床常规合并未见明显药代动力学改变 | 精神科临床常用组合，常规监测即可，无需因药代相互作用调整剂量 |
不良反应
⚠️ 黑框警告
严重皮肤不良反应（包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症）： 拉莫三嗪可引起严重的、甚至危及生命的皮疹，包括Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）。双相障碍临床试验中，严重皮疹发生率约为0.08%–0.1%（成人），儿童中发生率更高（约0.8%）。绝大多数严重皮疹出现在治疗开始后的2至8周内。 关键风险因素包括：① 初始剂量过大；② 剂量递增过快；③ 与丙戊酸类药物合并使用未相应下调剂量。任何伴有发热、淋巴结肿大、黏膜溃烂、水疱或剥脱性改变的皮疹，必须立即停药并接受急诊治疗，停药后绝不可重新暴露。
常见不良反应 (>10%)
- 头痛 (15%–25%) — 机制尚不完全明确，可能与中枢离子通道调控及血管紧张度改变有关 — 通常随治疗时间延长逐渐耐受；必要时给予非甾体抗炎药对症处理。
- 良性皮疹 (约10%) — 属迟发型免疫过敏反应，与严重药疹早期难以肉眼明确区分 — 出现任何新发皮疹均须由临床医师评估；若皮疹轻微且无发热、黏膜累及，需密切随访，但鉴于转变为重症的风险，临床多建议审慎停药。
- 恶心 (10%–14%) — 突触前递质调节对胃肠道神经丛的局部刺激 — 建议餐后服药或分次给药。
- 眩晕与共济失调 (10%–15%) — 小脑Purkinje细胞及脑干前庭核钠/钙通道阻断导致的神经功能轻度抑制 — 多见于滴定过快或与酶诱导剂合用时；减慢递增速度或适度降低单次剂量。
偶见不良反应 (1-10%)
- 视力模糊与复视 (约3%–5%)：中枢神经系统传导轻微受累所致，多在达峰时出现，分次服药可减轻。
- 失眠或嗜睡 (约5%–8%)：对中枢神经系统的双向影响，出现失眠时可将给药时间调整至早晨。
- 鼻咽炎、流涕等上呼吸道感染样症状 (约5%)：免疫系统轻微应答所致，多为一过性。
- 焦虑与震颤 (约3%–4%)：轻度中枢兴奋性改变，症状多轻微。
罕见但严重不良反应 (<1%)
- 药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS综合征）：表现为皮疹、高热、淋巴结病、肝炎、间质性肾炎及血液系统受累，死亡率高达10%，必须立即终生停药并积极救治。
- 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）：2018年FDA警告的极罕见严重免疫过度激活综合征，表现为持续高热、全血细胞减少、铁蛋白极度升高、肝脾肿大，需立即抢救。
- 无菌性脑膜炎：表现为头痛、发热、颈项强直、恶心、脑脊液淋巴细胞增多，停药后多迅速完全缓解。
- 心律失常（钠通道阻滞毒性）：体外研究表明其具有微弱Class IB抗心律失常样作用，器质性心脏病患者偶见传导异常。
监测要求表
| 监测项目 | 基线 | 随访频率 | 异常处理 |
|---|---|---|---|
| 皮肤全身体检 | 必须评估既往药疹史及基线皮肤黏膜状况 | 前8周内每次随访重点查体，随后常规随访 | 发现任何新发斑丘疹、黏膜红斑、水疱立即由专科医师排查，疑似SJS/TEN/DRESS立即停药 |
| 肝肾功能与全血细胞计数 | 必查项目 | 滴定完成（第6–8周）复查一次，此后每年1–2次 | 肝酶升高>3倍或伴黄疸、全血细胞减少需停药排查全身过敏或HLH |
| 体温与全身感染体征 | 记录基线体温 | 服药初期（尤其是前8周）自我监测 | 出现不明原因高热伴皮疹或浅表淋巴结肿大，必须急诊就诊 |
| 心电图 (ECG) | 结构性心脏病或房室传导障碍病史者必查 | 剂量滴定完成后复查，常规患者按需 | 出现显著PR间期延长、房室阻滞或室内传导延迟时需减量或停药，并请心血管科会诊 |
指南定位
在双相障碍的临床药物管理中，拉莫三嗪的循证定位清晰且独特，主要呈现“偏向抑郁极预防、急性期受限”的临床轮廓：
-
双相I型障碍维持治疗：
- CANMAT/ISBD 指南（2018）：将拉莫三嗪列为双相I型障碍维持治疗的一线单药推荐（强证据支持延缓抑郁发作，但对预防躁狂/轻躁狂复发的疗效极弱）。当患者既往发作以抑郁极为主时，拉莫三嗪是首选药物之一；若患者躁狂发作频繁且严重，指南推荐拉莫三嗪与锂盐或非典型抗精神病药联合使用。
- APA 与 WFSBP 指南：一致推荐其为双相维持期预防抑郁发作的一线心境稳定剂，与偏重预防躁狂发作的锂盐形成互补。
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双相急性期治疗：
- 急性躁狂/混合发作：各大权威指南均明确不推荐拉莫三嗪用于急性躁狂的治疗，因其不仅缺乏抗躁狂疗效，且缓慢的剂量滴定无法满足急性躁狂的快速镇静与控制需求。
- 急性双相抑郁发作：由于5项双盲RCT的合并荟萃分析未达到主要疗效终点的统计学显著性（主要归因于滴定过慢导致的起效延迟），权威指南通常不将其作为急性抑郁单药治疗的首选；但在临床实际中，常在急性期及早引入拉莫三嗪缓慢加量，旨在与速效抗抑郁药物或非典型抗精神病药（如喹硫平、鲁拉西酮）重叠，为维持治疗过渡铺垫。
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单相难治性抑郁症（TRD）：
- CANMAT 单相抑郁指南：将拉莫三嗪列为常规抗抑郁药（SSRI/SNRI）治疗失败后的二线或三线增效策略。尽管证据级别低于非典型抗精神病药（如阿立哌唑、喹硫平）和锂盐，但因其不具有镇静和体重增加风险，在耐受性维度具备良好临床适用度。
理想病人
1. 维持期以抑郁发作为主导的双相障碍患者： 双相I型或II型障碍患者，既往病程表现为频繁的抑郁发作、病间期拖延难愈，而躁狂或轻躁狂发作相对较少或程度较轻。拉莫三嗪是此类患者长程维持的适宜选择。
2. 对代谢综合征、体重增加或镇静极度敏感的患者： 年轻患者、体型关注度高的女性，或已存在肥胖、高脂血症、糖耐量受损的患者。拉莫三嗪不阻断H1受体和5-HT2C受体，表现为“代谢中性”，不增加体重，不引起嗜睡或认知迟钝，长程依从性良好。
3. 育龄期且有备孕需求的女性双相患者： 相较于具有极高致畸风险（神经管畸形及智力发育受损）的丙戊酸盐，拉莫三嗪的结构性畸形风险接近一般人群基线水平，常作为备孕期与妊娠期优先评估和选用的心境稳定剂（但须在妊娠期密切监测血药浓度并动态加量）。
4. 难治性抑郁症需非单胺类机制增效的患者： 对多种单胺类抗抑郁药反应欠佳，且无法耐受非典型抗精神病药所致坐立不安、代谢异常或催乳素升高的单相抑郁患者。
不适合拉莫三嗪的临床情境：
- 急性重度躁狂、精神病性躁狂或极度激越状态（起效太慢且无抗躁狂效能）；
- 既往有拉莫三嗪严重药疹（SJS/TEN/DRESS）史者（绝对禁忌）；
- 治疗依从性极差、常频繁漏服药物超过5天以上的患者（重复再滴定极易诱发致命药疹）；
- 患有严重心脏传导阻滞（如二至三度房室传导阻滞）、Brugada综合征等器质性心脏病患者。
患者教育
Q1: 拉莫三嗪吃多久才能起效？为什么不能一开始就吃足量？
A: 拉莫三嗪通常需要6到8周甚至更长时间才能充分发挥预防抑郁或稳定情绪的作用。这是因为拉莫三嗪存在诱发严重甚至危及生命的致命性皮疹（如Stevens-Johnson综合征）的风险。科学研究证实，从极低剂量（如每天25毫克）开始、每两周才增加一次剂量的缓慢递增方式，能将严重皮疹的发生率降低数倍。因此，绝不能为了“快点起效”而自行加量，必须严格按照医嘱的周计划逐步调整。
Q2: 服药期间身上起皮疹了该怎么办？什么样的皮疹需要紧急看急诊？
A: 服药前8周内，每天洗漱时应关注自己的皮肤和黏膜。如果身上出现任何红斑、荨麻疹或瘙痒，无论面积多小，都应在当天联系医生或前往医院评估。如果皮疹伴有以下“危险信号”：发热、咽痛、眼红结膜充血、嘴唇或口腔黏膜溃烂、皮肤起水疱或像烫伤一样剥脱、颈部或腋下淋巴结肿大，必须立即停药并直接前往医院急诊科救治。
Q3: 如果不小心漏服了几天药，可以直接把漏掉的补上或者按原剂量接着吃吗？
A: 绝对不能直接补服大剂量。拉莫三嗪在体内的半衰期大约是24到30小时。如果仅仅漏服了1次且在当天想起，可以立即补服；如果已经接近下一次服药时间，跳过漏服的剂量即可。但极其重要的是：如果因为停药、漏药导致连续中断服药超过5天（药物基本完全代谢消除），患者机体对药物的耐受性已经丧失，此时若直接恢复原来的维持剂量（如100–200毫克），发生致命性严重药疹的风险极高。一旦断药超过5天，必须立即联系医生，通常需要重新从每天25毫克的基础剂量重新开始递增。
Q4: 拉莫三嗪会导致发胖、变笨或者整天想睡觉吗？
A: 一般不会。与很多精神科药物（如奥氮平、喹硫平、丙戊酸钠等）不同，拉莫三嗪不刺激食欲，属于“代谢中性”药物，临床试验中患者的体重变化与安慰剂相似。此外，拉莫三嗪对脑内的组胺受体没有阻断作用，因此通常不会引起嗜睡或白天精神萎靡，对工作、学习和日常认知功能的干扰相对较小。部分患者在早晨服药后若觉头晕，可在医生指导下调整至晚间或分次服用。
Q5: 育龄期女性备孕或怀孕期间能吃拉莫三嗪吗？
A: 拉莫三嗪常被作为备孕期相对安全且优先评估考虑的替代药物之一。相较于丙戊酸钠（具有明确致畸和降低胎儿智商风险），拉莫三嗪导致胎儿结构畸形的风险相对较低。但是，妊娠期女性体内的雌激素水平急剧上升，会显著加速肝脏代谢酶对拉莫三嗪的清除，导致其血药浓度在怀孕中晚期骤降50%以上，极易引发抑郁或双相发作复发。因此，处于孕期的患者切不可自行停药，而应在精神科医生监测下定期抽血化验药物浓度，并适时增加服药剂量，产后则需根据浓度及时回调。
Q6: 服用拉莫三嗪期间可以吃避孕药或者感冒药吗？
A: 必须谨慎。含有雌激素的口服复方避孕药会极大地加速拉莫三嗪的代谢分解，导致拉莫三嗪血药浓度下降接近一半，可能让原先稳定的情绪失控；而在避孕药停服的“安慰剂周”，拉莫三嗪浓度又会突然升高引发头晕等毒性反应。因此，使用雌激素避孕药或激素替代治疗前必须告知精神科医生调整剂量，或建议改用孕激素单方避孕药、避孕套或宫内节育器。此外，绝大多数普通感冒药可以合用，但需注意某些中成药或复方感冒药退热时发汗可能混淆对药疹发热的观察。
Q7: 为什么这个药主要防抑郁，躁狂发作时用处不大？
A: 这是由拉莫三嗪的药理特性决定的。临床大规模研究证实，拉莫三嗪在稳定细胞膜、抑制谷氨酸病理性过度释放方面，对于延缓下一次抑郁发作的保护力显著优于对躁狂发作的保护。同时，由于拉莫三嗪必须经历长达数周的缓慢滴定才能达到有效治疗剂量，它无法迅速平息急性躁狂发作时的极度兴奋、冲动或激越。如果双相患者目前处于躁狂状态，通常需要锂盐、非典型抗精神病药等能够快速起效且具备强效抗躁狂特性的药物来主导治疗。