司美格鲁肽

Semaglutide

代谢与体重管理

GLP-1RA
抗精神病药增重
长效周制剂
代谢综合征

半衰期 (T1/2)

约168h（约7天）

蛋白结合率

>99%

主要代谢途径

肽链蛋白酶裂解及脂肪酸β-氧化（非CYP介导）

临床实战笔记

胃排空延迟与麻醉误吸

显著延缓胃排空。择期全麻或MECT前须依围术期指南停药（周制剂通常至少1周），严防反流误吸。
部分改善代谢副作用

可部分减轻奥氮平/氯氮平等所致体重增加与胰岛素抵抗，但不能完全逆转，需配合生活方式干预。
情绪与冲动行为的潜在影响

可能通过中枢奖赏回路减少物质渴求；流行病学未证实自杀风险增加，合并重性抑郁者仍需监测情绪。
滴定原则与长效特征

半衰期长达1周，皮下注射依从性好。初治必须从0.25mg/周缓慢阶梯递增，以最大限度减少恶心、呕吐等胃肠不良反应。

市场与处方信息

价格 / 供应: $$$
医保状态: 乙类医保 (仅限2型糖尿病)
妊娠分级: C类 (禁用，计划妊娠前至少停用2个月)

概况

司美格鲁肽（Semaglutide）是由丹麦诺和诺德公司研发的长效胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），于2017年12月首次获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于2型糖尿病患者的血糖控制。其分子结构在人天然GLP-1(7-37)序列的基础上进行了定向修饰：在第8位以α-氨基异丁酸（Aib）置换天然丙氨酸，形成空间位阻以抵抗二肽基肽酶-4（DPP-4）的酶切灭活；在第26位赖氨酸侧链通过间隔基连接C18二元脂肪酸，显著增强了与血浆白蛋白的可逆结合，大幅降低了肾小球滤过清除率，将消除半衰期延长至约1周，从而支持每周一次皮下注射给药。

2021年6月，FDA批准其高剂量规格（2.4 mg/周）用于成人长期体重管理；2024年3月，FDA进一步批准其用于伴心血管疾病的肥胖或超重成人以降低主要不良心血管事件（MACE）风险。在精神科临床领域，以奥氮平、氯氮平为代表的第二代抗精神病药（SGA）引起的显著体重增加、胰岛素抵抗和血脂异常已成为诱发心血管并发症、缩短患者预期寿命及导致停药复发的重要诱因。司美格鲁肽因兼具显著的摄食抑制效应与外周糖脂代谢改善作用，成为应对精神科药物相关代谢紊乱的重要干预手段。

中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准其三种制剂形式上市：

皮下注射降糖制剂（商品名：诺和泰，2021年4月获批用于2型糖尿病）；
口服片剂降糖制剂（商品名：诺和忻，2024年1月获批用于2型糖尿病）；
皮下注射减重制剂（商品名：诺和盈，2024年6月获批用于长期体重管理）。

目前在精神医学实践中，司美格鲁肽主要用于第二代抗精神病药所致体重增加（AIWG）及难治性代谢综合征的临床干预，具有坚实的代谢重塑药理学基础。

临床适应症

适应症	NMPA批准	证据等级	备注
2型糖尿病血糖控制		I级	单药或联合其他降糖药物；中国皮下注射推荐维持剂量0.5–1.0 mg/周；口服制剂维持剂量7–14 mg/日
降低2型糖尿病合并心血管疾病患者的MACE风险		I级	基于SUSTAIN-6试验确立的心血管保护终点获益
长期体重管理（肥胖或超重伴至少一种代谢合并症）		I级	NMPA于2024年6月批准减重制剂；目标剂量2.4 mg/周；须配合生活方式干预
降低伴心血管疾病的肥胖/超重患者MACE风险	❔ [需核实]	I级	FDA于2024年3月批准；EMA仅在说明书第5.1节增补SELECT试验数据而未批准独立适应症；NMPA正处于说明书更新审评中 [需核实]
第二代抗精神病药所致体重增加（AIWG）与代谢综合征		II级	精神科超说明书用法；多项临床试验表明可显著减轻抗精神病药诱导的体重增加并改善糖脂代谢
伴酒精使用障碍或物质依赖的精神科共病管理		III级	前沿探索方向；早期临床研究与动物模型提示其可降低渴求度，目前处于II期临床试验阶段

药物代谢和服药方式

表1: 剂型与用法用量

剂型	规格	起始剂量	目标剂量	最大剂量	服用时间	特殊说明
皮下注射预填充笔（降糖，诺和泰）	1.5 ml: 2 mg；3 ml: 4 mg	0.25 mg/周	0.5–1.0 mg/周	1.0 mg/周（中国）/ 2.0 mg/周（FDA）	每周固定1天皮下注射，任意时间，不受进餐限制	起始0.25 mg仅用于耐受性过渡，维持4周后增至0.5 mg；腹壁、大腿或上臂皮下注射
皮下注射预填充笔（减重，诺和盈）	多种剂量规格（0.25 mg至2.4 mg多规格笔）	0.25 mg/周	2.4 mg/周	2.4 mg/周	每周固定1天皮下注射，任意时间，不受进餐限制	严格每4周阶梯递增（0.25→0.5→1.0→1.7→2.4 mg/周），若对递增剂量耐受不良可推迟递增
口服片剂（降糖，诺和忻）	3 mg、7 mg、14 mg	3 mg/日	7–14 mg/日	14 mg/日	每日晨起空腹，使用不超过120 ml温水完整吞服	服药后至少等待30分钟方可进食、饮水或服用其他口服药物，否则吸收率显著降低

表2: 药代动力学参数

参数	数值	临床意义
生物利用度	皮下注射约89%；口服制剂约0.4%–1.0%	皮下给药吸收近乎完全；口服制剂依靠吸收促进剂SNAC在胃黏膜被动转运吸收，对空腹状态要求极高
达峰时间（t_max）	皮下注射24–72 h；口服约1 h	皮下注射吸收平稳缓慢，峰谷波动小；口服制剂迅速吸收
半衰期（t_1/2）	约168 h（约7天）	支持每周一次注射给药的基础；体内完全清除需约5周（5个半衰期）
蛋白结合率	>99%	与血浆白蛋白高度可逆结合，阻滞肾小球滤过并延缓酶解清除
表观分布容积（V_d）	约8–12.5 L	分布范围主要局限于细胞外液和血液系统，中枢深部脑区渗透受限
稳态血药浓度时间	4–5周	规律给药4–5周后达到稳态血药浓度，决定了剂量调整周期至少需间隔4周

药物机制

受体结合谱（Ki）

受体	GLP-1R	GIPR	GCGR	D₂	5-HT_2C
Ki (nM)	0.38	>10000	>10000	无结合	无结合
作用类型	完全激动	无活性	无活性	无活性	无活性

注：K_i 为解离常数，数值越小亲和力越强——小于 1 nM 为极高亲和力，1–10 nM 为高，10–100 nM 为中等，100–1000 nM 为低，大于 1000 nM 通常无实际结合意义；「无数据」表示暂无可靠的实验室公开数据。作用类型指药物在受体的内在活性：完全激动、部分激动、拮抗、反向激动等。

酶解稳定性设计 人天然GLP-1极易被体内的二肽基肽酶-4（DPP-4）快速裂解失活（半衰期仅1-2分钟）。司美格鲁肽通过在第8位引入α-氨基异丁酸（Aib），对DPP-4形成显著的空间位阻，彻底阻断了该酶对N端裂解位点的识别与水解。该药并非DPP-4的受体抑制剂或激动剂，而是通过化学修饰获得了天然的抗水解稳定性。

1. 中枢摄食调控与奖赏环路抑制 司美格鲁肽分子量较大且与白蛋白结合率极高，无法自由跨越完整的血脑屏障进入深部脑区。其主要直接作用于缺乏完整血脑屏障的脑室周围器官，即下丘脑弓状核（ARC）和延髓最后区（AP）。药物激动ARC区域的GLP-1R后，一方面激活阿片-促黑素细胞皮质素（POMC）/可卡因-安非他明转录调节肽（CART）神经元，另一方面间接抑制神经肽Y（NPY）/刺鼠相关蛋白（AgRP）神经元，从而发出饱腹信号并下调饥饿驱动力。在此基础上，司美格鲁肽通过下丘脑与后脑神经投射通路间接调控腹侧被盖区（VTA）和伏隔核（NAc）的奖赏环路，抑制多巴胺介导的食物犒赏预期，显著减少对高脂高糖食物的渴求，从而有效缓解非典型抗精神病药（拮抗5-HT_2C和H₁受体）诱发的贪食行为。

2. 外周糖脂代谢调节与胃排空延迟 在胰腺组织中，司美格鲁肽以严格的葡萄糖浓度依赖性模式刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，并在高血糖状态下抑制胰岛α细胞分泌胰高糖素。在血糖降至正常范围时，其刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素的作用迅速减弱，因此单药治疗引起严重低血糖的风险极低。在外周消化道，该药通过兴奋迷走神经传入通路延缓胃排空，减缓碳水化合物在小肠上段的吸收节奏，平抑餐后血糖峰值，并通过持续的胃窦扩张持续向中枢反馈饱胀信号。

3. 神经炎症与代谢稳态保护假说 前临床研究表明，GLP-1R的系统性激活可上调细胞内cAMP-PKA信号通路，下调核因子κB（NF-κB）活性，抑制小胶质细胞过度活化，并减少外周与中枢TNF-α、IL-6等促炎因子的释放。严重精神障碍患者普遍存在外周慢性低度炎症与胰岛素抵抗，司美格鲁肽通过重塑机体代谢平衡并减轻免疫炎性损害，被推测在改善部分患者的情绪调节及认知功能维度具有潜在生物学协同价值。

代谢途径和药物相互作用

代谢途径表

消除通路	机制类型	临床意义
细胞色素P450（CYP）酶系	无代谢底物、抑制或诱导作用	与依赖CYP1A2（奥氮平、氯氮平）、CYP2D6（利培酮、阿立哌唑）代谢的精神药物无CYP介导的竞争相互作用
肽链水解（非特异性肽酶）	主要清除途径	药物的核心多肽链在体内广泛被非特异性内肽酶与外肽酶降解为小分子寡肽及游离氨基酸
脂肪酸β-氧化系统	侧链降解途径	赖氨酸侧链连接的C18二元脂肪酸在肝脏和肾脏经生理性β-氧化逐步代谢并排出体外

重要药物相互作用

联合用药	相互作用机制	临床后果	处理建议
胰岛素 / 磺脲类促泌剂	药效学协同增强降糖效应	导致严重低血糖的风险显著增加	联合使用时应预先将胰岛素或磺脲类药物剂量调低20%–50%，并加强血糖自我监测
治疗窗狭窄口服药（锂盐、丙戊酸钠等）	司美格鲁肽延缓胃排空，减缓口服药物吸收速率	可能推迟药物达峰时间（t_max），偶见血药浓度峰谷波动	引入或大幅递增司美格鲁肽剂量时，建议动态监测锂盐或丙戊酸的稳态血药浓度
抗精神病药（奥氮平、氯氮平）	药理效应互补与胃肠道动力抑制叠加	临床研究显示可部分减轻或改善抗精神病药引起的体重增加与代谢异常；但胃肠动力受抑累加	联合推荐，但氯氮平与司美格鲁肽合用时严重便秘和肠梗阻风险上升，须重点监测排便频率
围手术期全麻药物	显著延缓胃排空，胃内残留液体/食物量增加	麻醉诱导及插管期间反流误吸与吸入性肺炎风险显著增加	择期全麻手术前需停药至少1周；急诊手术需按“饱胃”状态严格执行防反流麻醉诱导流程
口服避孕药	延缓胃排空可能改变雌孕激素吸收曲线	药代动力学试验显示对避孕药的总暴露量（AUC）无显著破坏性改变	通常无需调整避孕药剂量，若出现严重腹泻或呕吐，需采取屏障避孕补救

不良反应

⚠️ 黑框警告

FDA与NMPA均对司美格鲁肽标注了关于甲状腺C细胞肿瘤风险的黑框警告。在啮齿类动物长期致癌性试验中，司美格鲁肽在临床暴露剂量下可诱发甲状腺C细胞腺瘤和癌；目前人类相关性尚未被前瞻性临床试验证实，但在上市后监测中保持警戒。禁用于有甲状腺髓样癌（MTC）个人史或家族史的患者，以及多发性内分泌腺瘤病2型（MEN 2）患者。

常见不良反应 (>10%)

恶心 (15%–44%) — 延缓胃排空及中枢化学感受区刺激所致 — 随用药时间延长大多可耐受；应严格按月梯度递增，推行少食多餐，避免高脂多油食物。
呕吐 (5%–24%) — 胃内压增加与中枢呕吐中枢过度活化 — 常出现在剂量快速递增期；严重时可暂停递增或回调上一耐受剂量，并注意补液。
腹泻 (10%–30%) — 肠道水分重吸收及分泌动力学改变 — 多为自限性，必要时口服补液盐或蒙脱石散。
便秘 (10%–24%) — 消化道平滑肌蠕动减慢及胃排空延迟 — 增加水分和膳食纤维摄入；与抗胆碱能药物或氯氮平联用时需强化通便管理。

偶见不良反应 (1-10%)

腹痛与腹胀 (5%–9%)：多见于餐后饱胀与胃肠动力迟滞。
疲乏与乏力 (3%–11%)：卡路里摄入显著骤降及早期轻度脱水所致，需保证充足蛋白质和电解质摄入。
胆石症与胆囊炎 (1%–3%)：快速体重下降可导致胆汁胆固醇过饱和并形成结石，右上腹剧痛需行超声检查。
心率轻度增加 (2–4 bpm)：窦房结GLP-1R介导的交感神经微弱兴奋，通常无临床危害。
注射部位反应 (1%–3%)：局部红斑、瘙痒或硬结，建议规则轮换腹壁、大腿及上臂注射位点。

罕见但严重不良反应 (<1%)

急性胰腺炎 (<0.5%)：可能与胰腺导管上皮微小增殖或水肿有关。如突发持续性、放射至背部的剧烈上腹痛，必须立即停药并急查淀粉酶及脂肪酶。
肠梗阻与麻痹性肠便秘 (<0.1%)：严重胃肠动力衰竭，高危诱因为联合使用氯氮平、苯海索等强抗胆碱能药物。
围手术期反流误吸：因显著延缓胃排空，全麻手术诱导期胃内容物反流可导致致死性吸入性肺炎。择期手术须依麻醉规范停药。
严重过敏反应 (<0.1%)：血管神经性水肿或过敏性休克，一旦发生终身禁用。
抑郁恶化与自杀观念 [需核实]：上市后监测曾提出自杀观念警戒，尽管EMA及FDA最新大规模回顾未确认因果关联，但精神科患者用药期间仍须定期开展精神状态评估。

监测要求表

监测项目	基线状态	随访频率	临床处置建议
体重、BMI与腰围	必查	每月随访评估减重效能与代谢收益	目标剂量维持治疗12–16周体重降幅<5%者，应重新评估药物反应性与治疗策略
空腹血糖与糖化血红蛋白	必查	治疗第3个月、第6个月评估，此后每半年1次	糖尿病患者联合用药期间防范低血糖，适时下调基础胰岛素或促泌剂
肝肾功能与电解质	必查	每3–6个月一次；剧烈呕吐腹泻时急查	恶心呕吐导致脱水可引发急性肾前性损伤，肌酐明显上升时须停药并纠正水电解质紊乱
排便规律与肠鸣音评估	必查（尤其是联用氯氮平者）	每次复诊详细询问排便情况，必要时触诊	停排便>3天须行药物通便干预；疑有肠梗阻时绝对禁药并行腹部平片排查
甲状腺触诊与病史排查	必查	每年随访常规触诊颈部	发现颈部质硬结节或进行性声音嘶哑者，须转内分泌科完善超声及降钙素检测

指南定位

在代谢性疾病与心血管领域，各大国际权威指南均赋予司美格鲁肽重要推荐地位。2024年美国糖尿病协会（ADA）诊疗标准将证实具心血管获益的长效GLP-1RA或SGLT2抑制剂并列推荐为伴动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或高危因素的2型糖尿病患者的一线联合或首选方案。在肥胖症治疗方面，世界肥胖联盟（WOF）及各国内分泌学会均将其推荐为肥胖症长期体重管理的一线药物之一。

在精神医学领域，严重精神障碍（SMI）患者因抗精神病药物诱发的代谢综合征导致心血管死亡率显著升高。英国精神药理学会（BAP）与英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）代谢管理共识指出：

生活方式干预与二甲双胍通常作为预防和治疗SGA所致体重增加的一线基础方案；
司美格鲁肽等长效GLP-1RA作为二甲双胍疗效不佳或重度代谢紊乱时的二线强化手段，临床证据显示其能改善精神科患者的体脂分布、胰岛素抵抗及血脂水平；
对于精神分裂症或双相障碍合并BMI≥30 kg/m²（或合并代谢危险因素时BMI≥27 kg/m²）的患者，可依据减重或降糖适应症在多学科协作下进行联合用药。

理想病人

最适宜选用的人群特征：

正在接受奥氮平、氯氮平等高代谢风险第二代抗精神病药维持治疗，出现显著体重增加（基线增重>7%）或合并腹型肥胖；
伴发糖耐量受损、胰岛素抵抗或已确诊2型糖尿病，且传统二甲双胍单药干预疗效不充分；
服药依从性良好，能够配合完成每周固定一剂的皮下注射或严格执行口服制剂清晨空腹服药流程；
精神状态处于相对稳定期，具备基础的生活自理与不良反应主诉能力。

需严格规避或极度审慎的人群特征：

个人或家族具有甲状腺髓样癌（MTC）病史，或多发性内分泌腺瘤病2型（MEN 2）患者（绝对禁忌）；
既往有急性或慢性胰腺炎病史者；
正在联合使用氯氮平且存在顽固性习惯性便秘、假性肠梗阻病史者（发生肠麻痹及致命性肠坏死风险高）；
合并活动期神经性厌食症或神经性贪食症患者，体重严重偏低者；
近期有拟定择期全身麻醉手术安排，无法配合术前停药周期的患者。

患者教育

Q1: 司美格鲁肽注射笔应该怎样正确保存和注射？

A: 未开封的注射笔必须储存于2℃–8℃的冰箱冷藏室中，切勿冷冻。开封使用后，注射笔可在室温（不超过30℃）或冰箱冷藏状态下保存至多56天。注射时应在腹部、大腿前侧或上臂外侧选择皮下注射，每周固定在同一天进行，且注射部位应当轮换，避免在同一处反复注射形成皮下硬结。

Q2: 如果到了用药日忘记注射，应该如何补救？

A: 如果漏用药物，且距离原定用药时间未超过5天（120小时），应在记起时尽快补注射一次，随后的下一次注射仍可按原计划时间进行；如果已经超过5天，请直接跳过本次漏用的剂量，在下一个预定用药日按原计划注射，切不可在同一次注射双倍剂量来弥补遗漏。

Q3: 刚开始用药时感到恶心甚至想吐，应该如何应对？

A: 恶心是该药最常见的不良反应，通常在刚开始用药或加量后的前几周明显，随后身体会逐渐耐受。建议遵循“少食多餐、细嚼慢咽”的原则，每餐吃到七分饱即停，避免食用油腻、辛辣、高糖的食物，饭后不要立即平卧。如果恶心严重导致无法进食，请及时就诊，医生可能会延长当前剂量的维持时间或暂时下调剂量。

Q4: 口服片剂（诺和忻）为什么必须在早晨空腹服用，要求为何如此严苛？

A: 口服司美格鲁肽片剂主要依靠一种名为SNAC的促吸收成分在胃黏膜被动吸收，胃内任何食物、水分或酸碱度变化都会破坏吸收环境。因此，必须在清晨醒来后、未进食任何食物及饮水前，用不超过120毫升的白温水完整吞服，且服药后至少等待30分钟，才能进食早餐、饮水或服用其他精神科药物，否则药物吸收率会大幅下降导致疗效衰减。

Q5: 服用奥氮平或氯氮平期间使用该药，为什么必须特别留意大便情况？

A: 奥氮平和氯氮平本身具有抗胆碱能活性，会减慢肠道蠕动；而司美格鲁肽同样会显著延缓胃肠道排空。两类药物联合可能导致肠道蠕动极度缓慢，引发严重便秘甚至致命性麻痹性肠梗阻。用药期间务必每日保持足量饮水并摄入富含膳食纤维的食物。若出现超过3天未排便、腹部绞痛、腹胀剧烈甚至呕吐粪臭味物质，必须立即停药并急诊就医。

Q6: 用药期间如果需要做胃肠镜检查或全身麻醉手术，需要提前停药吗？

A: 需要。由于司美格鲁肽会显著延缓胃内食物排空，在全身麻醉诱导期间极易导致胃内容物反流误吸入肺，引发严重的吸入性肺炎。因此，若计划接受需要全身麻醉的手术或无痛胃肠镜检查，必须提前告知主刀医生与麻醉科医生您正在使用长效司美格鲁肽，通常建议遵麻醉学会指南于择期全麻手术前停药至少1周。

Q7: 体重减轻达到预期目标后，可以立即自行停药吗？

A: 不建议擅自突然停药。临床研究表明，停用GLP-1RA后，食欲中枢抑制减退及胃排空速率恢复，如果不配合持续的饮食和运动管理，体重和血糖指标通常会出现一定程度的反弹。特别是精神科患者若仍维持原剂量的高代谢风险药物治疗，反弹速度可能更快。如需停药或减量，应在精神科和内分泌科医生的共同指导下逐步过渡并强化生活方式干预。