曲马多

Tramadol

阿片类镇痛药

  • 双重镇痛机制
  • 降低癫痫阈值
  • 5-HT综合征风险
  • 依赖性管制品
  • 精二
半衰期 (T1/2)

母药约 6h，活性代谢物 O-去甲基曲马多(M1)约 7.5–9h

蛋白结合率

约 20%

主要代谢途径

CYP2D6 （产生活性Metabolite 1）, CYP3A4

靶点雷达图

结合强度 0–10，点击靶点名称可跳转对应词条

μ-阿片受体 (MOR) SERT NET H1 M1

临床实战笔记

  • 双重机制

    μ-阿片受体激动 + SERT/NET 抑制；镇痛之外还有单胺能副作用。

  • 由代谢物发挥镇痛效应

    活性代谢物 O-去甲基曲马多(Metabolite 1)依赖 CYP2D6活性；慢代谢者疗效差，超快代谢者易中毒。

  • 癫痫与 5-HT 综合征

    降低癫痫阈值；与 SSRI/SNRI/MAOI 合用可致 5-HT 综合征和抽搐。

  • 纳洛酮只能部分逆转

    过量时先气道通气；纳洛酮仅部分逆转呼吸抑制，且可能诱发抽搐。

市场与处方信息

价格 / 供应
$ (集采品种/二类精神药品)
医保状态
乙类医保
妊娠分级
C类 (孕晚期长期使用可致新生儿戒断)

概况

曲马多（Tramadol）由德国格伦南苏制药（Grünenthal GmbH）于1962年人工合成，并于1977年在西德作为中重度镇痛药首次获批上市。其研发初衷是寻找一种镇痛效能显著高于外周非甾体抗炎药，但呼吸抑制、便秘及成瘾性低于经典阿片类药物的新型化合物。1995年，美国FDA批准曲马多常释片上市；随后其缓释剂型陆续在全球获批，成为中重度急慢性疼痛治疗领域使用极为广泛的阶梯镇痛药。

曲马多是临床上首个被广泛应用的兼具阿片受体激动与单胺再摄取抑制双重机制的中枢镇痛药物。不同于吗啡等纯粹的μ-阿片受体激动剂，曲马多结合了阿片受体激活与单胺递质（5-羟色胺与去甲肾上腺素）再摄取抑制双重药理活性。由于其对μ受体的直接亲和力相对较弱，早期临床曾一度低估其成瘾潜能。然而随着全球范围内的广泛应用，药物滥用、身体依赖以及过量致死等公共卫生事件逐渐增加。

当前，曲马多在国际及中国均受到严格的管制药物法规监管。在中国，曲马多及其复方制剂属于国家二类精神药品管制品和国家医保乙类品种。在精神科与疼痛科临床实践中，曲马多常用于中重度神经病理性疼痛、纤维肌痛或躯体化疼痛的短期辅助处理。因其具有显著降低癫痫发作阈值和诱发5-羟色胺综合征的风险，其与抗抑郁药联用时的药理学安全性成为临床管理的重点。

临床适应症

适应症NMPA批准FDA批准EMA批准证据等级备注
中度至重度急慢性疼痛I级官方说明书核心批准适应症，涵盖创伤、手术后及非恶性慢性肌肉骨骼疼痛
癌性疼痛（轻中度）I级FDA与EMA未将其单独作为独立适应症核准，而是归入中重度疼痛通用适应症管理；中国 NMPA 部分单方说明书单独载明癌症疼痛
难治性神经病理性疼痛（如带状疱疹后神经痛）II级EFNS/IASP指南推荐二线镇痛药物；中国说明书未单独核准，临床常超说明书使用
纤维肌痛综合征（慢性广泛性肌肉骨骼疼痛）II级多部国际风湿病指南建议作为常规治疗无效时的辅助短期用药；超说明书用法

药物代谢和服药方式

表1: 剂型与用法用量

剂型规格起始剂量目标剂量最大剂量服用时间特殊说明
常释片/胶囊50 mg50 mg q4–6h prn100–200 mg/d（分次给药）400 mg/d（必须分次给药，单次给药不超过100 mg）与进食无关；随餐可减轻恶心反应肾功能不全（CrCl < 30 mL/min）者给药间隔应延长至12小时，单日剂量不得超过200 mg；严重肝受损减半
缓释片/缓释胶囊100 mg、200 mg100 mg qd100–200 mg qd300 mg/d（FDA 标准；中国部分说明书分次给药极量 400 mg/d，但严禁单次大剂量给药）固定时间服用，整片吞服，严禁掰开、咀嚼或研磨破坏缓释构架可导致药物突释（dose dumping），引发急性阿片类过量中毒、惊厥与致死性呼吸抑制
注射剂50 mg/1 mL、100 mg/2 mL50–100 mg im/iv slow依术后疼痛滴定400 mg/d（分次给药）术后或急性中重度疼痛按需使用静脉注射须极其缓慢（注药时间不少于2–3分钟），推注过快易引起严重恶心、干呕与直立性低血压

表2: 药代动力学参数

参数数值临床意义
生物利用度单剂口服约 70–75%，多剂蓄积后可达 90–100%肝脏首过效应较低，且反复用药后饱和首过代谢使全身暴露量进一步增加
达峰时间（Tmax）常释制剂约 1.5–2 小时；缓释制剂约 10–12 小时（母药约 12 小时，活性代谢物 Metabolite 1 约 15 小时）常释剂型起效较快适用于急性爆发痛，缓释剂型血药浓度平缓波动小，适合长期控制基础慢性痛
半衰期（t1/2）母药约 6 小时；活性代谢物 Metabolite 1 约 7.5–9 小时肝硬化或严重肾功能受损患者半衰期可延长2–3倍，必须延长给药间隔并下调每日总剂量
蛋白结合率约 20%血浆蛋白结合率极低，不易受其他高血浆蛋白结合率药物置换而发生游离浓度骤增的相互作用
分布容积（Vd）约 2.7–3.0 L/kg组织穿透力极强，表观分布容积大，可广泛分布于中枢神经系统并易穿透胎盘屏障
稳态时间约 24–36 小时（连续规律给药后）达到稳态血药浓度所需时间较短，通常按推荐给药间隔规律服药2日后即可达到临床稳态

药物机制

受体结合谱（Ki）

受体μ (MOR)NETSERTδ (DOR)κ (KOR)α2AM1H1NMDA5-HT2C
Ki (nM)2100790990>10000>100004100>10000>10000无数据>10000
作用类型弱激动抑制剂抑制剂极弱激动极弱激动拮抗/弱激动弱拮抗弱拮抗弱阻断弱拮抗

注：Ki 为解离常数，数值越小亲和力越强——小于 1 nM 为极高亲和力，1–10 nM 为高，10–100 nM 为中等，100–1000 nM 为低，大于 1000 nM 通常无实际结合意义；「无数据」表示暂无可靠的实验室公开数据。作用类型指药物在受体的内在活性：完全激动、部分激动、拮抗、反向激动等。

曲马多在化学结构上是消旋体，其独特的镇痛效应源自母药及其活性代谢物的多靶点协同作用。母药本身对阿片受体的亲和力极低，其消旋体中 (+)-曲马多主要阻断5-羟色胺转运体（SERT），而 (-)-曲马多主要抑制去甲肾上腺素转运体（NET），间接提高突触间隙去甲肾上腺素浓度并激活脊髓突触后 α2-肾上腺素能受体，从而增强下行抑制通路。离体与动物研究表明，两种对映体在理论上可通过增强脊髓下行单胺系统产生协同镇痛；但在人体临床中，充分镇痛仍高度依赖 Metabolite 1 对 μ-阿片受体的激动活性。

母药经肝脏CYP2D6脱甲基化生成关键活性代谢物O-去甲基曲马多（代号Metabolite 1）。Metabolite 1 对 μ-阿片受体（MOR）的结合亲和力（Ki 约为 3.4–40 nM）比母药强约 200–300 倍，且表现出完全或高内在活性的激动剂特征。因此，曲马多的体内阿片样镇痛作用高度依赖于 Metabolite 1 的生成。纳洛酮只能部分逆转曲马多的镇痛效应，进一步证实了其单胺再摄取抑制与阿片受体双重机制的并存。

这种多机制重合也直接构成了其特征性的临床不良反应谱。SERT抑制作用提升中枢5-HT能张力，当与其他促5-HT药物联用时极易诱发致命的5-羟色胺综合征；单胺氧化降解与摄取的改变，结合NMDA和GABA系统的间接调节，显著打破了大脑皮质兴奋与抑制的平衡，导致其具有明确的剂量依赖性降低癫痫阈值特性；阿片受体激动则介导了眩晕、恶心、便秘、依赖性以及呼吸抑制等经典阿片不良反应。

代谢途径和药物相互作用

代谢途径表

CYP酶作用类型临床意义
CYP2D6主要代谢通路（活性转化）负责将母药转化为镇痛活性强 200–300 倍的活性代谢物 Metabolite 1（O-去甲基曲马多）
CYP3A4次要清除通路（灭活转化）负责将母药脱甲基转化为无镇痛活性的代谢物 N-去甲基曲马多（M2）
CYP2B6极弱辅助通路参与部分底物氧化代谢，整体临床清除贡献较小

重要药物相互作用

联合用药相互作用机制临床后果处理建议
SSRI / SNRI（如氟西汀、帕罗西汀、度洛西汀）药效学协同提升中枢5-HT张力；部分药强效抑制CYP2D6极高风险诱发5-羟色胺综合征及癫痫；同时显著抑制Metabolite 1生成导致镇痛失败原则上避免合用；若必须联用需密切监测肌阵挛、高热及瞳孔放大，选择无CYP2D6抑制的抗抑郁药并大幅减量
单胺氧化酶抑制剂（MAOI，如司来吉兰、吗氯贝胺）阻断单胺类递质生理性降解，导致突触间隙递质暴发性蓄积引发恶性高热、自主神经危象、惊厥及死亡（致死性5-羟色胺综合征）绝对禁忌合用；停用不可逆 MAOI（如司来吉兰）至少 14 天，停用可逆性 MAOI（如吗氯贝胺）至少 24–48 小时后方可启动曲马多；停用曲马多后启动 MAOI 建议至少间隔 2–3 天（说明书常规建议 7 天）
CYP2D6强抑制剂（如奎尼丁、帕罗西汀、安非他酮）抑制CYP2D6导致曲马多无法代谢为Metabolite 1曲马多镇痛疗效显著降低或丧失，母药在体内蓄积增加惊厥发生率避免合用；评估镇痛需求，必要时换用不依赖CYP2D6活化的非阿片类镇痛药或纯阿片受体激动剂
降低癫痫阈值药物（如安非他酮、三环类抗抑郁药、经典抗精神病药）药效学相加，双重降低神经元细胞膜电位稳定性严重增加中枢神经系统异常放电及强直-阵挛性癫痫发作风险避免联合处方；对存在癫痫史或脑外伤患者绝对禁用此组合
CYP3A4强诱导剂（如卡马西平、利福平、圣约翰草）显著加速母药向无活性产物M2的转化，降低全身血药浓度曲马多镇痛效应严重下降，可能诱发阿片依赖患者出现戒断综合征联用期间需要递增曲马多剂量，或换用其他不主要经CYP3A4代谢清除的镇痛方案
中枢抑制剂 / 苯二氮䓬类（如地西泮、劳拉西泮、酒精）协同强化GABA能并加深中枢神经与脑干延髓抑制深度嗜睡、镇静、呼吸抑制、昏迷甚至致死性呼吸骤停严格限制联合剂量及疗程；对患者进行呼吸监测，警告严禁服药期间摄入任何形式的酒精

不良反应

⚠️ 黑框警告

【黑框警告（FDA）】警示成瘾、滥用及误用风险，可导致药物依赖、过量中毒乃至死亡；严重乃至致死性呼吸抑制，特别是在初始用药或剂量递增期；儿童意外误服致死风险；CYP2D6超快代谢型患者（超快代谢儿童或成人可快速生成致死浓度Metabolite 1，导致突发严重呼吸抑制）；禁止在12岁以下儿童中用于任何疼痛，且禁止在18岁以下儿童及青少年中用于扁桃体/腺样体切除术后镇痛；新生儿阿片戒断综合征（NOWS）；与苯二氮䓬类或中枢抑制剂合用引发深度镇静、呼吸抑制及死亡。 中国 NMPA 说明书以【警示语】及【禁忌】形式重点提示成瘾、呼吸抑制及 12 岁以下儿童禁用等风险。

常见不良反应 (>10%)

  • 恶心与呕吐 (15%–40%) — 机制：激动延髓催吐化学感受区（CTZ）及胃肠道阿片受体，延缓胃排空 — 处理建议：初始用药从低剂量滴定，饭后服用；严重恶心者应优先选用非 5-HT 机制的止吐药物（如甲氧氯普胺）；避免首选 5-HT3 受体拮抗剂（如昂丹司琼），因其可直接削弱曲马多的镇痛效应并可能增加 QTc 间期延长风险。
  • 头晕与眩晕 (10%–25%) — 机制：中枢神经抑制效应与体位性前庭系统反射失调 — 处理建议：避免突然起身，告知患者防跌倒，随耐受性产生多在1–2周内减轻。
  • 便秘 (10%–20%) — 机制：激动肠神经系统阿片受体，抑制肠蠕动及液体分泌 — 处理建议：鼓励足量饮水并摄入纤维素；预防性联合渗透性泻剂（如聚乙二醇、乳果糖）。
  • 嗜睡与乏力 (10%–18%) — 机制：网状结构上行激活系统受到抑制 — 处理建议：服药期间禁止驾驶机动车及操作高危机械；严重影响白天功能时将每日主要剂量调整于睡前服用。

偶见不良反应 (1-10%)

  • 出汗增多（发汗）：与去甲肾上腺素和5-HT再摄取抑制介导的中枢体温调节异常有关；保持通风并补充水分。
  • 头痛：血管平滑肌反应及中枢单胺递质波动引起；若持续加重需排查神经系统其他病因。
  • 瘙痒与皮疹：轻微肥大细胞组胺释放或过敏反应；必要时给予抗组胺药，若发生严重剥脱需立即停药。
  • 排尿困难与尿潴留：副交感神经输出受阻、逼尿肌松弛伴尿道括约肌张力增高；前列腺增生患者慎用。
  • 口干、消化不良及腹痛：外周自主神经调节紊乱；少量多次饮水或嚼无糖口香糖刺激唾液分泌。

罕见但严重不良反应 (<1%)

  • 癫痫大发作（惊厥）：大剂量使用或与抗抑郁药联用时多发，抑制GABA能神经元并扰乱单胺调节；立即保持气道通畅，静脉注射地西泮终止发作，终生停用曲马多。
  • 5-羟色胺综合征：高热、反射亢进、阵挛、意识混乱与自主神经衰竭；立即停用全部促5-HT药物，给予赛庚啶拮抗并进行强化重症监护。
  • 致死性呼吸抑制：多发于CYP2D6超快代谢者、过量服用或合并呼吸系统基础疾病者；抢救时首要是建立人工气道与通气支持；使用阿片受体拮抗剂纳洛酮时必须从小剂量谨慎滴定，严密监测抽搐发作，并常规备妥地西泮等抗惊厥药物。
  • 药物依赖与急性戒断综合征：长期服药后突然断药，诱发兼具阿片样（腹泻、畏寒）和抗抑郁药样（脑电击感、幻觉、严重焦虑）的双重戒断症状；须制定严密的渐进式减停方案。

监测要求表

监测项目基线随访频率异常处理
癫痫发作病史及神经系统症状初始用药前必须全面评估癫痫病史、颅脑外伤史及脑电图特征每次复诊时询问抽搐先兆、肌阵挛及异常震颤发生任何不自主肌阵挛立即减量；一旦出现癫痫发作立即停药并永久禁用
呼吸功能与血氧饱和度（SpO2）评估有无慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暂停综合征（OSA）滴定期或合用镇静催眠药时密切观察呼吸频率与血氧呼吸频率 < 10 次/分或 SpO2 明显下降时立即停药，建立通气支持
5-羟色胺综合征前驱表现盘点全部并用药物（包括抗抑郁药、偏头痛曲普坦类、中草药圣约翰草）用药首月内每周询问发热、震颤、腹泻、情绪烦躁等症状发现反射亢进或阵挛立即停用一切拟5-HT活性药物，转入急诊监护救治
滥用风险与依从性评估采用 ORT 或 COMM 等量表评估既往成瘾史与精神活性物质滥用史每次开药核对处方周期与用药量，观察是否存在提前配药或要求加量发现药物寻求行为（drug-seeking）应在严密监护下启动阶梯减量并转介成瘾专科

指南定位

曲马多在急慢性中重度疼痛阶梯化管理中占有明确但受到严格限制的地位：

  • WHO 癌症疼痛三阶梯治疗原则：曲马多传统上被归为第二阶梯弱阿片类药物的核心代表（与可待因并列），用于非阿片类镇痛药控制不佳的轻中度癌痛。然而近年来随着指南更新，部分权威学派倡导跳过第二阶梯直接滴定低剂量强阿片类（如低剂量吗啡或羟考酮），曲马多在癌痛中的优先顺位呈现相对后移态势。
  • 国际神经病理性疼痛研究学会（IASP / NeuPSIG）指南：曲马多被列为神经病理性疼痛（包括糖尿病周围神经病变、带状疱疹后神经痛）的二线推荐药物。因其具有成瘾性和诱发抽搐风险，一线推荐仍为加巴喷丁类、度洛西汀或三环类抗抑郁药；曲马多仅在患者对一线用药不耐受、存在禁忌或需要急性期过渡镇痛时选用。
  • 国际骨关节炎研究学会（OARSI）及美国风湿病学会（ACR）指南：由于心血管、消化道、跌倒及成瘾等多重中枢与外周风险，指南对曲马多在膝/髋关节骨关节炎中的使用持「有条件推荐」或「仅在其他非甾体抗炎药无效且无法手术时短期谨慎选用」的保守态度，严禁作为长期维持的一线方案。
  • 术后急性疼痛管理指南：常用于多模式镇痛方案中作为挽救性镇痛或阶梯联合用药，通常与对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药（NSAIDs）配伍以产生阿片节俭效应（opioid-sparing effect），降低单药用量与不良反应。

理想病人

符合以下临床特征的患者是选用曲马多的理想获益人群：

  • 患有中度至重度急性疼痛（如术后早期、骨科创伤）或慢性难治性神经病理性疼痛，且单纯使用对乙酰氨基酚或 NSAIDs 镇痛效果不充分。
  • 存在 NSAIDs 使用禁忌的慢性疼痛患者，如活动性消化道溃疡、既往严重胃肠道出血病史、难治性高血压或中重度慢性心肾功能不全。
  • 无癫痫或中枢惊厥病史，无颅脑外伤史，无颅内压增高疾患。
  • 既往未服用任何抗抑郁药（特别是 SSRI、SNRI、三环类或 MAOI），且无合并服用降低癫痫阈值药物的需求。
  • 经 CYP2D6 基因检测或临床药物史证实为正常代谢型（EM），既非无镇痛效能的极慢代谢型（PM），亦非存在致命毒性蓄积风险的超快代谢型（UM）。
  • 经评估成瘾风险极低，无药物、酒精或精神活性物质滥用既往史，能够良好遵医嘱按时按量服药并定期随访。

不适用/慎用人群：癫痫及脑器质性病变患者；12岁以下儿童或哺乳期妇女；严重慢性呼吸抑制或重度睡眠呼吸暂停患者；正在服用抗抑郁药或近2周内服用过 MAOI 的患者；既往有严重药物滥用史者。

患者教育

Q1: 医生给我开的曲马多吃下去多久能止痛？药效能维持多久？ A: 起效时间取决于您服用的具体剂型。如果您使用的是普通片剂或胶囊，通常在服药后 30 到 60 分钟内开始感到疼痛减轻，1.5 到 2 小时达到最佳镇痛效果，单次药效通常维持 4 到 6 小时；如果您使用的是缓释片或缓释胶囊，药物通常在服用后 1 到 2 小时起效，血药浓度在 10 到 12 小时达到峰值，药效可平稳维持 24 小时，适合整天有持续疼痛的患者。

Q2: 听说曲马多是阿片类药，吃了会上瘾吗？ A: 曲马多确实具有阿片样药理活性，长期或大剂量服用存在身体依赖与成瘾的风险。但如果在医生指导下，严格按照规定的剂量与疗程短期使用，出现成瘾的概率处于可控范围内。切记不可自行增加服药剂量、增加服药次数或延长用药时间；如果您感到原本的剂量镇痛效果变差，必须咨询医生，切不可擅自加大药量。

Q3: 吃曲马多期间觉得恶心想吐，应该怎么处理？能吃止吐药吗？ A: 恶心和头晕是曲马多最常见的不良反应，多在刚开始服药的前几天发生。建议您将药片放在饭后服用，或者随餐吞服，这能显著减轻胃肠道不适。如果恶心严重影响进食，可咨询医生开具如胃复安（甲氧氯普胺）等止吐药物。请注意，不建议自行购买昂丹司琼等 5-HT3 受体阻断剂类止吐药，因为这类止吐药会抵消曲马多的镇痛效果，让止痛药失效。

Q4: 服药期间有哪些日常活动是绝对需要禁止的？ A: 服药期间严禁驾驶汽车、骑电动车、操作精密机床或从事任何高空作业等需要高度警觉的危险工作，因为曲马多会引起嗜睡、头晕和反应迟钝。同时，服药期间必须绝对禁酒，包括啤酒、白酒、红酒及含酒精饮料。酒精与曲马多相加会引发致命的中枢深度昏迷、呼吸骤停及突发死亡。

Q5: 我因为抑郁或焦虑正在吃抗抑郁药，可以同时吃曲马多止痛吗？ A: 原则上非常不建议同时服用。抗抑郁药（如氟西汀、帕罗西汀、度洛西汀、文拉法辛等）与曲马多合用，会引发致命的「5-羟色胺综合征」，表现为突然发高烧、全身肌肉抽搐震颤、心慌、出冷汗甚至休克死亡；同时还会显著诱发癫痫（抽羊角风）发作。就诊时必须主动向疼痛科或骨科医生出示您正在服用的所有精神科药物清单，由医生改换其他安全的镇痛药物。

Q6: 疼痛好转后我可以马上把曲马多停掉吗？ A: 如果您仅连续服药了 2 到 3 天，通常可以直接停药；但如果您已经规律服用了 1 到 2 周以上，绝对不能突然自行断药。突然停药会引发剧烈的戒断反应，不仅包括腹泻、出汗、全身骨骼酸痛等身体戒断症状，还会出现心慌狂躁、严重失眠、头部触电感等精神神经反应。停药前必须联系医生，制定每隔数天逐步减少药量的渐进式减停方案。

Q7: 如果家里老人或小孩不小心误服了曲马多，该怎么办？ A: 这是极其危险的急危重症，特别是对于 12 岁以下儿童，极小剂量即可引发突发性呼吸骤停致死。一旦发现误服，必须立即拨打 120 急救电话送往最近的医院急诊室，并带上药品包装盒。就诊时应立即告知急诊医生患者误服了曲马多，医生会立即建立呼吸支持，并根据情况极小剂量滴定纳洛酮，同时常规防范抽搐发作。