托莫西汀

Atomoxetine

ADHD 非兴奋剂

  • 非兴奋剂
  • 全天有效
  • 自杀警示
半衰期 (T1/2)

5h (慢代谢者24h)

蛋白结合率

98%

主要代谢途径

CYP2D6

靶点雷达图

结合强度 0–10，点击靶点名称可跳转对应词条

NET DAT(PFC) SERT M1 H1

临床实战笔记

  • 前额叶特异性

    作为NRI，它在前额叶（缺乏DAT）通过阻断NET来增加多巴胺，但在纹状体（富含DAT）不增加多巴胺。因此不引起成瘾或抽动。

  • 起效缓冲期

    与兴奋剂的“即刻起效”不同，托莫西汀需要2-4周甚至更久才能发挥最大疗效。需告知家长耐心等待。

  • 黑框警告

    说明书提示可能增加儿童和青少年的自杀意念（发生率约0.4%），尤其在治疗初期。极少数病例可能出现严重肝损伤。

市场与处方信息

价格 / 供应
$$
医保状态
乙类医保
妊娠分级
C类

概况

托莫西汀（Atomoxetine，商品名：择思达/Strattera）是全球首个被批准用于治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）的非中枢神经兴奋剂（Non-stimulant）。该药物由礼来公司（Eli Lilly）研发，于2002年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，为此前几乎完全依赖中枢兴奋剂（如哌甲酯、苯丙胺类）的ADHD药物治疗提供了非兴奋剂选项。

在临床地位上，托莫西汀目前是ADHD治疗的一线用药之一。由于其不属于精神麻醉类管制药品，无成瘾性和滥用潜力，处方受限较小。在特定临床场景中具有优势，尤其是对于合并抽动障碍（Tics/Tourette's syndrome）、合并广泛性焦虑障碍、存在物质滥用史或对兴奋剂耐受不良（如严重失眠、严重食欲减退、情绪反弹）的ADHD患者，托莫西汀常被优先考虑。

重要里程碑事件包括：2002年FDA首次批准其用于儿童、青少年及成人ADHD；2005年，基于临床试验数据的回顾性分析，FDA要求在其说明书中加入关于儿童和青少年可能增加自杀意念风险的“黑框警告”（Black Box Warning）；近年来，随着专利到期，多种仿制药在全球上市，极大提高了该药物的可及性。当前，托莫西汀在全球范围内被广泛使用，其“全天24小时平稳覆盖”的特性，在需要覆盖晨起及晚间时段症状的患者中是一个特点。

临床适应症

适应症NMPA批准FDA批准EMA批准证据等级备注
儿童及青少年ADHD (6岁及以上)A核心适应症，可作为单药治疗
成人ADHDA需在儿童/青少年期有症状延续，或经严格成人ADHD诊断；国内为超说明书用法
ADHD合并抽动障碍B超说明书用法，指南高度推荐，因不加重甚至可能改善抽动症状
ADHD合并焦虑障碍B超说明书用法，相较于兴奋剂，较少引发或加重焦虑
难治性抑郁症的辅助治疗C超说明书用法，利用其去甲肾上腺素再摄取抑制作用改善动力和疲劳
暴食症 (Binge Eating Disorder)C超说明书用法，部分研究显示可减少暴食频率

注：NMPA为中国国家药品监督管理局；FDA为美国食品药品监督管理局；EMA为欧洲药品管理局。证据等级A代表有充分的随机对照试验(RCT)和荟萃分析支持。

药物代谢和服药方式

表1: 剂型与用法用量

剂型规格起始剂量目标剂量最大剂量服用时间特殊说明
胶囊/口服液10mg, 18mg, 25mg, 40mg, 60mg, 80mg, 100mg儿童(<70kg): 0.5 mg/kg/d
成人/儿童(>70kg): 40 mg/d		儿童(<70kg): 1.2 mg/kg/d
成人/儿童(>70kg): 80 mg/d		儿童(<70kg): 1.4 mg/kg/d 或 100mg/d (取较小值)
成人: 100 mg/d		每日一次(早晨)或每日两次(早晨和傍晚)需滴定。起始剂量维持至少3-7天后方可加量。若出现严重胃肠道反应，建议改为每日两次并与食物同服。强CYP2D6抑制剂合用时需减量。

表2: 药代动力学参数

参数数值临床意义
生物利用度广泛代谢者(EM): 63%
慢代谢者(PM): 94%		存在显著的基因多态性差异，PM患者体内药物暴露量远高于EM患者，需警惕剂量相关副作用。
达峰时间 (Tmax)1 - 2 小时吸收迅速，高脂饮食可使达峰时间延迟约3小时，但不影响吸收总量。
半衰期 (t1/2)广泛代谢者(EM): 约 5 小时
慢代谢者(PM): 约 24 小时		尽管EM患者半衰期较短，但其临床疗效可持续24小时，这可能与受体结合动力学及下游神经递质通路的长期调节有关。
蛋白结合率98%主要与白蛋白结合。在肝肾功能不全或存在其他高蛋白结合率药物时，游离药物浓度可能波动。
分布容积 (Vd)0.85 L/kg广泛分布于全身组织，能有效穿透血脑屏障进入中枢神经系统。
稳态时间EM: 约 3 天
PM: 约 1-2 周		评估某一剂量的完全耐受性和初步疗效至少需要等待稳态浓度形成后。

药物机制

受体结合谱（Ki）

受体NETSERTDATα1AM1H15-HT2Aα2AD25-HT1A
Ki (nM)4.57715001300> 1000> 1000> 1000> 1000> 10000> 10000
作用类型抑制弱抑制极弱抑制无实际活性无实际活性无实际活性无实际活性无实际活性无实际活性无实际活性

注：Ki 为解离常数，数值越小亲和力越强——小于 1 nM 为极高亲和力，1–10 nM 为高，10–100 nM 为中等，100–1000 nM 为低，大于 1000 nM 通常无实际结合意义；「无数据」表示暂无可靠的实验室公开数据。作用类型指药物在受体的内在活性：完全激动、部分激动、拮抗、反向激动等。

托莫西汀是一种高度选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制剂（Selective Norepinephrine Reuptake Inhibitor, NRI）。其核心作用机制是通过强效结合并阻断突触前膜的去甲肾上腺素转运体（NET），从而减少去甲肾上腺素（NE）的突触前重摄取，增加突触间隙中NE的浓度。

受体结合谱： 托莫西汀对NET具有极高的亲和力。相反，它对多巴胺转运体（DAT）和5-羟色胺转运体（SERT）的亲和力极低。此外，它对其他神经递质受体，如5-HT1A、5-HT2A、D1、D2、H1、M1、α1和α2受体几乎没有亲和力。这种高度的选择性解释了其相对干净的受体副作用谱（例如无显著的抗组胺镇静作用或抗胆碱能作用）。

作用机制与疗效的关联（Stahl精神药理学核心机制）： 托莫西汀治疗ADHD的独特之处在于其对前额叶皮层（Prefrontal Cortex, PFC）的特异性作用。在PFC区域，多巴胺转运体（DAT）的分布非常稀少，因此该区域的多巴胺（DA）主要依赖去甲肾上腺素转运体（NET）进行回收。当托莫西汀阻断PFC的NET时，不仅增加了突触间隙的NE浓度，同时也“顺带”阻止了DA的回收，导致PFC区域的DA浓度显著升高。PFC区域NE和DA的双重提升，优化了皮层锥体神经元的信号传导（提高信噪比），从而改善了ADHD患者的注意力、执行功能和冲动控制。

与副作用及滥用潜力的关联： 在纹状体（Striatum）和伏隔核（Nucleus Accumbens，大脑的奖赏中心），DAT的分布极其丰富。因此，在这些区域，DA的回收由DAT负责，NET的阻断不会引起DA浓度的升高。由于托莫西汀不阻断DAT，它不会增加伏隔核的DA释放，这完美解释了为什么托莫西汀没有成瘾性、没有滥用潜力。同时，纹状体DA不增加，也解释了为什么它不会像中枢兴奋剂那样诱发或加重抽动症状（Tics）。 然而，外周神经系统中NET的阻断会导致交感神经张力增加，这与托莫西汀引起的心率加快、血压升高、口干、出汗和尿潴留等不良反应直接相关。

代谢途径和药物相互作用

代谢途径表

CYP酶作用类型临床意义
CYP2D6主要代谢途径托莫西汀主要由肝脏CYP2D6酶代谢为4-羟基托莫西汀（具有等效药理活性，但浓度极低）。人群中存在CYP2D6多态性，约7%的白种人和极少数亚洲人为慢代谢者（PM）。PM患者的血药浓度峰值可达广泛代谢者（EM）的5倍，AUC可达10倍。
CYP2C19次要代谢途径在CYP2D6活性被抑制或缺失时，CYP2C19参与部分代谢，生成N-去甲基托莫西汀（活性极弱）。临床意义较小。

重要药物相互作用

联合用药相互作用机制临床后果处理建议
单胺氧化酶抑制剂 (MAOIs) (如苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺)协同增加突触间隙单胺类递质浓度极高风险引发致死性的高血压危象或5-羟色胺综合征。绝对禁忌。停用MAOI至少14天后才能使用托莫西汀；停用托莫西汀至少14天后才能使用MAOI。
强CYP2D6抑制剂 (如氟西汀、帕罗西汀、安非他酮、奎尼丁)抑制CYP2D6酶活性，阻碍托莫西汀代谢导致托莫西汀血药浓度显著升高（相当于将EM患者转变为PM患者），增加心血管和胃肠道副作用风险。联合使用时，托莫西汀应从较低剂量起始，且目标剂量和最大剂量应减半（如成人最大剂量降至80mg/d或更低），并密切监测心率和血压。
拟交感神经药物 / β受体激动剂 (如沙丁胺醇、伪麻黄碱)药效学协同作用（共同增强交感神经张力）可能导致心率显著加快和血压异常升高。谨慎合用。哮喘患者使用沙丁胺醇雾化或吸入时需监测心血管体征；避免与含有伪麻黄碱的非处方感冒药合用。
降压药物药效学拮抗作用托莫西汀引起的血压升高可能抵消降压药物的疗效。密切监测血压，必要时调整降压药剂量。
延长QT间期的药物 (如抗精神病药、大环内酯类抗生素)潜在的药效学叠加增加QTc间期延长的风险，可能诱发尖端扭转性室性心动过速（TdP）。尽量避免联用，如必须联用需定期复查心电图（ECG）。

不良反应

⚠️ 黑框警告

儿童和青少年的自杀意念风险： 在针对儿童和青少年ADHD的短期安慰剂对照试验中，托莫西汀增加了自杀意念（Suicidal Ideation）的风险（发生率约为0.4%，而安慰剂组为0%）。虽然在试验中没有发生实际的自杀行为，但处方医生必须在治疗初期及剂量调整期间，密切监测患者是否出现临床症状恶化、自杀倾向或异常的行为改变（如激越、易怒、敌意、惊恐发作、失眠或轻躁狂）。

常见不良反应 (>10%)

  • 胃肠道反应（恶心、呕吐、腹痛） (10-26%) - 机制：外周交感神经激活及局部肠道受体刺激。 - 处理建议：建议与食物同服，或将每日一次剂量拆分为每日两次（早晚服用），通常在服药1-2周后耐受。
  • 食欲减退 (16%) - 机制：中枢去甲肾上腺素水平升高抑制食欲中枢。 - 处理建议：监测儿童身高体重曲线。鼓励在药效低谷期（如早晨服药前或晚间）进食高营养食物。
  • 嗜睡或疲劳 (11%) - 机制：可能与个体对去甲肾上腺素调节的敏感性差异有关。 - 处理建议：若白天嗜睡明显，可尝试将服药时间调整至傍晚或睡前。
  • 口干 (20%，成人更常见) - 机制：交感神经张力增加导致唾液分泌减少。 - 处理建议：多饮水，咀嚼无糖口香糖。

偶见不良反应 (1-10%)

  • 心血管效应（心率加快、血压升高） - 机制：外周NET阻断导致去甲肾上腺素增加。通常心率增加约5-10次/分，血压升高约2-4 mmHg。 - 处理建议：基线及随访时常规监测。若出现症状性心动过速，需考虑减量或停药。
  • 泌尿生殖系统症状（排尿踌躇、尿潴留、勃起功能障碍、性欲减退） - 机制：交感神经兴奋导致膀胱括约肌收缩及影响生殖器血管舒缩。 - 处理建议：评估症状严重程度，必要时减量或换药。泌尿系症状在成人男性中尤为需要关注。
  • 情绪波动/易激惹 - 机制：中枢单胺类递质水平波动。 - 处理建议：排除双相障碍转躁可能，加强心理疏导，必要时调整剂量。

罕见但严重不良反应 (<1%)

  • 严重肝损伤（肝毒性） - 表现为黄疸、肝酶显著升高，甚至可能导致肝衰竭。若患者出现不明原因的瘙痒、黄疸、右上腹痛或深色尿，应立即停药并检查肝功能。
  • 阴茎异常勃起 (Priapism) - 持续且疼痛的勃起，需立即急诊泌尿外科处理，以防永久性组织损伤。
  • 癫痫发作 - 托莫西汀可能轻微降低癫痫发作阈值，有癫痫史的患者需慎用。
  • 诱发躁狂/轻躁狂 - 在无双相障碍病史的患者中可能诱发躁狂症状。

监测要求表

监测项目基线 (用药前)随访频率异常处理
心率和血压必须测量并记录每次调整剂量后；维持期每3-6个月一次若持续存在显著的心动过速或高血压，应减量或停药，必要时心内科会诊。
身高和体重 (儿童/青少年)必须测量并绘制生长曲线每3-6个月一次若生长发育显著滞后于预期百分位，考虑暂停用药（药物假期）或营养干预。
自杀意念及情绪行为评估抑郁、双相病史及自杀风险治疗前几个月需密切随访（如每周/双周），之后每次复诊评估若出现明确的自杀意念、严重激越或躁狂症状，应立即停药并进行精神科危机干预。
肝功能常规不强制要求，除非有肝病史仅在出现肝损伤疑似症状时检测若转氨酶显著升高或出现黄疸，立即永久停药。

指南定位

托莫西汀在各大国际与国内精神障碍诊疗指南中均占据重要地位，是ADHD治疗的核心药物之一。

  • 中国ADHD防治指南：托莫西汀被推荐为儿童、青少年及成人ADHD的一线治疗药物。由于国内对中枢兴奋剂（哌甲酯）的处方管理较为严格，托莫西汀作为非管制类药物，在门诊处方中具有更高的便利性。对于合并抽动障碍、焦虑障碍或存在物质滥用风险的患者，指南通常建议优先考虑托莫西汀。
  • NICE指南 (英国国家卫生与临床优化研究所)：在儿童和青少年中，NICE指南通常将哌甲酯或赖右苯丙胺作为首选，但明确指出：如果患者对兴奋剂不能耐受、疗效不佳，或者患者/家属明确拒绝使用兴奋剂，托莫西汀是标准的二线/替代一线推荐。
  • APA (美国精神医学学会) / AACAP (美国儿童和青少年精神病学会) 指南：将托莫西汀列为治疗ADHD的一线非兴奋剂药物。指南强调其24小时的症状控制优势，特别适合那些在早晨上学前或晚间需要症状覆盖，而兴奋剂作用时间无法覆盖或会导致严重失眠的患者。
  • 指南更新历史趋势：随着对ADHD共病认识的加深，近年来的指南更新越来越强调个体化治疗。托莫西汀在“复杂型ADHD”（即合并其他精神障碍的ADHD）治疗路径中的地位不断提升。

理想病人

托莫西汀并非对所有ADHD患者都是最佳选择，但对于具有以下特征的患者，它是高度理想的治疗方案：

维度理想特征
诊断特征确诊为ADHD（注意力缺陷为主型、多动/冲动为主型或混合型均可），尤其是成人ADHD或晚发型ADHD。
症状特征需要全天24小时症状控制的患者（如早晨起床困难、情绪暴躁；晚间需要完成作业但兴奋剂已失效的儿童）。
合并症 (极度适合)1. 合并抽动障碍 (Tourette's)：不会加重抽动，甚至可能改善。
2. 合并焦虑障碍：不会像兴奋剂那样引发心慌、过度觉醒等躯体焦虑症状。
3. 物质滥用史 (SUD)：无成瘾性，无黑市交易价值。
既往治疗曾使用中枢兴奋剂（如哌甲酯）但出现不可耐受的副作用（如严重失眠、严重体重下降、情绪反弹/Rebound effect）的患者。
用药依从性与偏好家长或患者对“精神管制类药物/兴奋剂”存在强烈抵触心理（“恐药症”），倾向于使用非成瘾性药物；或者不方便频繁去医院开具红处方（管制药处方）的患者。

患者教育

以下是处方托莫西汀时，医生应向患者及家属交代的常见问题（FAQ）：

Q1: 这个药吃下去什么时候能起效？ A: 与哌甲酯等兴奋剂“吃下去半小时就见效”不同，托莫西汀起效较慢。通常在连续服药 2到4周 后才会初步看到注意力或冲动控制的改善，而达到最佳的全面疗效可能需要 6到8周。请务必保持耐心，不要因为前几天没感觉就自行停药。

Q2: 这个药需要服用多久？ A: ADHD是一种慢性的神经发育障碍。如果托莫西汀对您/您的孩子有效且耐受良好，通常建议长期服用（数月至数年）。长期的药物覆盖有助于改善学业、社交和职业功能。医生会定期（如每年）评估是否需要继续服药。

Q3: 症状好转了，可以突然停药吗？ A: 托莫西汀没有成瘾性，突然停药不会引起严重的躯体戒断反应。但是，突然停药会导致ADHD症状迅速复发。如果确实需要停药，建议在医生的指导下逐步减量，以平稳过渡。

Q4: 刚开始吃药，有哪些需要注意的副作用？ A: 最常见的是胃肠道不适（恶心、肚子痛、食欲变差）和容易犯困或疲劳。强烈建议饭后立即服药，这能大大减轻恶心感。这些副作用大多是暂时的，通常在身体适应1-2周后会自行缓解。如果孩子食欲不好，请在早晚多补充高蛋白、高营养的食物。

Q5: 能和其他药一起吃吗？感冒了怎么办？ A: 托莫西汀与某些药物有强烈的相互作用。绝对不能与单胺氧化酶抑制剂（某些老一代抗抑郁药）合用。如果需要服用抗抑郁药（如百忧解/氟西汀、赛乐特/帕罗西汀），必须告诉医生，因为它们会使托莫西汀在体内的浓度大幅升高。此外，普通的非处方感冒药中常含有“伪麻黄碱”，与本药合用可能导致心跳过快或血压升高，感冒买药前请务必咨询药师或医生。

Q6: 饮食有什么要求？ A: 托莫西汀可以与食物同服，也可以空腹服用，但与食物同服能减少胃部不适。高脂肪饮食可能会让药物吸收变慢一点，但不影响总药效。没有绝对禁忌的食物，但建议服药期间避免大量饮用含高浓度咖啡因的饮料（如浓茶、咖啡、能量饮料），以免叠加引起心跳过快。

Q7: 说明书上写着“增加自杀风险”，这危险吗？ A: 这是一个需要重视但不必过度恐慌的警告。研究发现在极少数儿童和青少年（约千分之四