安非他酮

编者留

安非他酮是一个被低估的药物

概况

安非他酮 (Bupropion) 是抗抑郁药中的“特立独行者”，一种结构类似于兴奋剂的 去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂 (NDRI)，常被视为治疗乏力型抑郁和共病烟草依赖的首选药物。

研发与历史背景： 该药由葛兰素史克 (GSK) 研发，于 1985年 获FDA批准，比氟西汀 (第一款上市的SSRI) 还要早两年。其化学结构是 卡西酮 (Cathinones) 的衍生物，属于单胺类生物碱。值得注意的是，臭名昭著的街头毒品“浴盐”也属于合成卡西酮类，这解释了安非他酮为何具有独特的兴奋剂样特性。 安非他酮的上市历程充满戏剧性：它于 1985年 首次获美国FDA批准（速释剂型），但由于在进食障碍患者中引发了高发生率的癫痫发作，于1986年被主动撤市。经过广泛的安全性研究，明确了癫痫发作具有高度剂量依赖性后，该药于 1989年 以较低的最大推荐剂量重新上市。

定位：在当今由选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRIs) 主导的抗抑郁治疗格局中，安非他酮占据着不可替代的生态位。由于其完全缺乏对5-羟色胺系统的直接作用，它几乎不会引起SSRIs常见的性功能障碍、体重增加或情感迟钝（"Zombie"效应）。目前，它不仅作为单药广泛用于重性抑郁障碍 (MDD)，更是临床上最常用的抗抑郁药增效剂之一（常与SSRIs/SNRIs联用，即著名的"Welly"或"California Rocket Fuel"的变体组合），用于对抗残余的疲劳症状和逆转抗抑郁药引起的性功能障碍 (SSRI-induced sexual dysfunction)。

临床适应症

药物代谢和服药方式

表1: 剂型与用法用量

注意：为降低癫痫发作风险，必须严格遵守最大剂量限制和给药间隔。

表2: 药代动力学参数

药物机制

受体结合谱（Ki）

注：K_i 为解离常数，数值越小亲和力越强——小于 1 nM 为极高亲和力，1–10 nM 为高，10–100 nM 为中等，100–1000 nM 为低，大于 1000 nM 通常无实际结合意义；「无数据」表示暂无可靠的实验室公开数据。作用类型指药物在受体的内在活性：完全激动、部分激动、拮抗、反向激动等。

安非他酮的药理机制在抗抑郁药中独树一帜，主要通过调节去甲肾上腺素 (NE) 和多巴胺 (DA) 系统发挥作用，而对5-羟色胺 (5-HT) 系统几乎无影响。

受体结合谱与作用机制：

1. 去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制 (NDRI)：安非他酮及其主要活性代谢产物（羟基安非他酮）能结合并抑制去甲肾上腺素转运体 (NET) 和多巴胺转运体 (DAT)。虽然其在体外对DAT和NET的亲和力相对较弱，但在人体内，高浓度的活性代谢产物足以在中枢神经系统（尤其是前额叶皮层和纹状体）显著提高突触间隙的NE和DA浓度。
2. 烟碱型乙酰胆碱受体 (nAChRs) 拮抗作用：安非他酮是一种非竞争性的烟碱受体拮抗剂，特别是对 α₄β₂ 亚型具有高度亲和力。
3. 无其他受体亲和力，干净！：它对 5-HT_1A、5-HT_2A、组胺 H₁、毒蕈碱 M₁ 以及 α₁-肾上腺素能受体几乎没有亲和力。

与疗效的关联：

• 抗抑郁与激活效应：前额叶皮层多巴胺和去甲肾上腺素的增加，直接改善了抑郁症患者的快感缺失、精力减退、注意力不集中和精神运动性迟缓。这使其成为“激活型”抗抑郁药的代表。
• 戒烟机制：通过拮抗 α₄β₂ 烟碱受体，安非他酮阻断了尼古丁与该受体的结合，从而减弱了吸烟带来的奖赏效应；同时，通过适度提升多巴胺水平，缓解了戒断期间的尼古丁渴求和戒断症状。

与副作用的关联：

• 无性功能障碍/体重增加：由于不作用于5-HT受体，避免了SSRIs常见的性欲减退、勃起障碍和代谢异常。
• 兴奋性副作用：NE和DA的增加可导致过度激活，表现为失眠、焦虑、激越、心动过速和轻度血压升高。
• 癫痫风险：多巴胺能的过度激活和潜在的皮层兴奋性增加会降低癫痫发作阈值，这一效应呈高度剂量依赖性。

代谢途径和药物相互作用

安非他酮在肝脏中被广泛代谢，其代谢途径和对细胞色素P450 (CYP) 酶系统的影响是临床用药必须关注的重点。

代谢途径表

重要药物相互作用

不良反应

⚠️ 黑框警告

• 自杀意念与行为：与所有抗抑郁药一样，安非他酮可能增加儿童、青少年和年轻成人（24岁及以下）在治疗初期的自杀意念和自杀行为风险。需密切监测临床恶化、自杀倾向或异常行为变化。
• (注：FDA曾对安非他酮戒烟适应症带有严重的神经精神事件黑框警告，但基于EAGLES大型临床试验的安全性数据，该黑框警告已于2016年被移除，但仍需警惕相关风险。)

绝对禁忌症

• 癫痫病史或当前患有癫痫。
• 进食障碍（神经性厌食症或神经性贪食症），因该人群使用安非他酮发生癫痫的风险极高。
• 正在经历酒精、苯二氮䓬类药物、巴比妥类药物或抗癫痫药的突然戒断。
• 正在使用MAOIs。

常见不良反应 (>10%)

• 失眠 (11-20%)：机制为NE和DA增加导致的中枢激活。处理建议：避免睡前服药，将最后一次剂量安排在下午早些时候（如SR剂型），或改用早晨一次服用的XL剂型。
• 口干 (17-26%)：机制尚不完全明确，可能与轻度交感神经激活有关。处理建议：多饮水，使用无糖口香糖。
• 头痛 (25-34%)：常见于治疗初期。处理建议：通常可耐受并随时间减轻，必要时使用对乙酰氨基酚。
• 恶心 (13-18%)：多巴胺能刺激延髓催吐化学感受区。处理建议：随餐服药可减轻。
• 激越/焦虑 (8-31%)：NE系统激活。处理建议：缓慢滴定剂量，必要时短期联用抗焦虑药，若持续不耐受则需减量或停药。
• 体重减轻 (14-28%)：食欲抑制。对于肥胖患者可能是益处，但对消瘦患者需注意。

偶见不良反应 (1-10%)

• 心血管系统：心动过速、心悸、血压升高（高血压患者需监测）。
• 神经系统：震颤、头晕、耳鸣。
• 精神系统：易怒、敌意、多梦。
• 皮肤：皮疹、多汗。

罕见但严重不良反应 (<1%)

• 癫痫发作 (Seizures)：发生率呈剂量依赖性。在推荐剂量下（XL ≤300mg/d，SR ≤400mg/d），发生率约为 0.1%；当剂量达到450mg/d时，发生率升至约0.4%。过量服用时风险极高。

引用

历史上，速释剂型（IR）大剂量给药导致许多癫痫报道。但根据2018年的一项meta分析，普通人群的癫痫发生率是0.07~0.09%，安非他酮缓释片和控释片的癫痫风险为0.1%，与安慰剂组基本无异。而安非他酮速释片组则较高（0.4%)，这提示既往临床可能高估了安非他酮的癫痫风险，重要的是在合理用量内使用。

• 闭角型青光眼：瞳孔扩大可能诱发解剖学敏感患者的青光眼发作。
• 严重过敏反应：包括血管性水肿、呼吸困难、甚至Stevens-Johnson综合征。
• 精神病性症状：极少数情况下，多巴胺的增加可能诱发幻觉、妄想或偏执。

监测要求表

指南定位

安非他酮在国际和国内主流精神科指南中均占据重要地位，特别是在特定亚型抑郁和避免特定副作用的场景中。

• 中国抑郁障碍防治指南：将安非他酮列为治疗重性抑郁障碍的一线推荐药物。指南特别指出，对于伴有疲劳、嗜睡、精力减退、认知迟缓的“非典型抑郁”或“迟滞型抑郁”患者，安非他酮具有独特优势。同时，对于无法耐受SSRIs引起的性功能障碍或体重增加的患者，推荐换用安非他酮或将其作为增效剂联用。
• APA (美国精神医学学会) 指南：推荐安非他酮作为MDD的一线治疗选择之一。强调其在维持期治疗中的良好耐受性（无性功能副作用）。
• CANMAT (加拿大情绪和焦虑治疗网络) 指南：在MDD的一线治疗药物中，安非他酮（XL剂型）获得1级证据推荐。
• 戒烟指南 (如AHA/ACC及中国临床戒烟指南)：安非他酮缓释片 (SR) 与伐尼克兰 (Varenicline)、尼古丁替代疗法 (NRT) 同列为一线戒烟处方药。
• 双相障碍指南：在双相抑郁的治疗中，若需使用抗抑郁药（通常需在心境稳定剂保护下），安非他酮和SSRIs被认为是诱发躁狂转向风险相对较低的药物（优于三环类和SNRIs），常作为二线或辅助治疗。

理想病人

安非他酮并非适合所有抑郁症患者，其“激活”特性决定了它有特定的优势人群和劣势人群。

可总结为如下4条

1. 非典型抑郁表现（嗜睡、贪食、精力不足）
2. 想戒烟，伴有烟酒依赖的成年人
3. 很在意抑郁症的副作用，如影响性功能，增加体重。
4. 炎症指标高，基线C反应蛋白（CRP）升高

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患者教育

以下是向患者交代安非他酮用药注意事项的常见Q&A：

Q1: 这个药什么时候起效？ A: 像大多数抗抑郁药一样，安非他酮不是“速效药”。通常在服药的第1-2周，您可能会首先感觉到精力有所恢复、白天不再那么嗜睡；但情绪的全面改善、快感的恢复通常需要连续服药4-6周。请保持耐心，不要因为前几天没感觉就自行停药。

Q2: 需要服用多久？ A: 如果是用于治疗抑郁症，在症状完全消失后，通常建议继续维持治疗至少6-12个月，以防止复发。如果是用于戒烟，通常的疗程是7-12周。具体停药时间必须由医生决定。

Q3: 可以突然停药吗？ A: 虽然安非他酮引起“停药综合征”（如头晕、触电感）的风险比SSRIs（如帕罗西汀）低得多，但仍不建议突然停药。突然停药可能导致抑郁症状反弹或出现易怒、焦虑。请在医生指导下逐渐减量。

Q4: 有哪些需要注意的副作用？ A: 最常见的是失眠、口干、轻度头痛和恶心。为了避免失眠，请尽量在早晨服药；如果是每天两次的剂型，第二次服药请安排在下午（如距离睡前至少6-8小时）。此外，这个药有一个罕见但重要的风险是诱发癫痫，因此绝对不能擅自增加剂量。

Q5: 药片太大了，我可以掰开或嚼碎吃吗？ A: 绝对不可以！ 您服用的大概率是缓释片(SR)或控释片(XL)，这些药片表面有特殊的控释膜。如果掰开、压碎或咀嚼，会导致一整天的药量在短时间内全部释放到血液中，这会极大地增加癫痫发作的风险。必须整片用水吞服。(注：如果您服用的是XL剂型，有时可能会在粪便中看到药片的空壳，这是正常的，药物成分已经被身体吸收了。)

Q6: 能和其他药一起吃吗？ A: 安非他酮会影响肝脏中某些酶的活性，从而改变其他药物的浓度。在服用任何新药（包括感冒药、止咳药、中成药）之前，必须告诉医生您正在服用安非他酮。特别是含有右美沙芬的止咳药、其他抗抑郁药或心脏药物，可能会产生强烈的相互作用。

Q7: 饮食有什么要求？可以喝酒吗？ A: 安非他酮可以与食物同服，也可以空腹服用（如果觉得胃部不适，建议饭后服用）。治疗期间强烈建议戒酒或尽量少饮酒。酒精不仅会抵消抗抑郁效果，而且安非他酮与酒精混合会显著降低大脑的癫痫发作阈值。如果您原本每天大量饮酒，千万不要在刚开始吃这个药时突然彻底戒酒，这非常危险，请务必提前告知医生您的饮酒习惯。

Q8: 这个药会影响我的性功能或让我发胖吗？ A: 这是安非他酮最大的优点之一。与许多其他抗抑郁药不同，它通常不会引起性欲减退、勃起困难或性高潮延迟。事实上，医生有时会开具这个药来治疗其他药物引起的性功能障碍。此外，它通常是“体重中性”的，部分患者甚至会经历轻度的体重减轻，因此您不需要过度担心发胖的问题。