褪黑素
Melatonin
褪黑素受体激动剂
- 昼夜节律调节
- 时差反应
- 无成瘾性
- 催眠辅助
30-50min
约 60%
靶点雷达图
结合强度 0–10，点击靶点名称可跳转对应词条
临床实战笔记
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时机重于剂量
褪黑素的核心药理在于调节生物钟相位而非强效直接催眠。用于睡眠时相延迟或倒时差时，应在目标就寝前2-4小时低剂量使用；临睡前大剂量使用不仅促眠效果不佳，还可能导致受体脱敏、次日宿醉感与节律进一步紊乱。
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生理剂量优于大剂量
市售膳食补充剂剂量常高达3-10mg，远超人体夜间生理分泌峰值。超生理剂量容易导致MT1/MT2受体下调，加重远期睡眠紊乱。临床推荐从0.5-1mg微剂量起始，非必要不推荐长期高剂量服用。
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CYP1A2相互作用与自身免疫禁忌
褪黑素主要经CYP1A2代谢，与氟伏沙明合用会使褪黑素血药浓度升高数倍至数十倍。此外，褪黑素具有免疫激活与调节作用，可能诱发或加重自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎），此类患者应慎用或避免使用。
市场与处方信息
- 价格 / 供应
- $ (多为OTC/膳食补充剂)
- 医保状态
- 自费
- 妊娠分级
- C类 (孕期不推荐)
概况
褪黑素（Melatonin，N-乙酰基-5-甲氧基色胺）是由松果体分泌的内源性吲哚类神经激素，受下丘脑视交叉上核（SCN）调控，是机体昼夜节律网络的主调节介质。1958年由耶鲁大学皮肤科医生 Aaron B. Lerner 首次分离并鉴定。20世纪90年代起，外源性褪黑素因其时相调节特性在欧美作为非处方膳食补充剂被广泛使用，彻底打破了传统镇静催眠药以GABA系统为主的治疗范式。
在监管分类上，全球存在显著差异：美国FDA将其归类为膳食补充剂而非处方药品进行监管；欧洲药品管理局（EMA）则于2007年批准了2毫克缓释褪黑素（Circadin）作为处方药上市，并于2018年批准儿科专用缓释小片（Slenyto）；在中国，褪黑素主要以保健食品（“蓝帽子”）形式流通，临床多将其作为改善时差、调整睡眠时相或轻度睡眠障碍的辅助干预手段。
褪黑素的临床里程碑意义在于确立了“时间生物学药物（Chronobiotic）”的治疗地位。与传统苯二氮䓬类（BZD）和非苯二氮䓬类（Z-drugs）相比，褪黑素不改变整体睡眠架构，无呼吸抑制、宿醉效应、运动失调、耐受性与躯体依赖风险，因而在老年人、节律失调人群及儿童神经发育障碍相关睡眠问题中应用广泛。
临床适应症
| 适应症 | NMPA批准 | FDA批准 | EMA批准 | 证据等级 | 备注 |
|---|---|---|---|---|---|
| 55岁及以上原发性失眠（缓释剂型单药短期治疗） | IA | EMA批准缓释片（Circadin 2mg），用于改善入睡与睡眠质量 | |||
| 孤独症谱系障碍（ASD）及神经发育障碍相关失眠 | （6-15岁） | （2-18岁） | IA | NMPA 2025年批准褪黑素颗粒（曼乐静）用于 6-15 岁神经发育障碍儿童的入睡困难；EMA 批准缓释剂型（Slenyto，2-18 岁） | |
| 睡眠-觉醒相位延迟障碍（DSWPD） | IB | 国际主流指南（AASM）推荐超说明书使用，睡前前移生物钟 | |||
| 跨时区飞行时差综合征（Jet Lag） | IA | 尤其推荐用于向东跨越5个以上时区的长途旅行，改善日间功能 | |||
| 轮班工作睡眠障碍（SWD） | IIA | 超说明书用法；改善白昼睡眠潜伏期，但对夜间轮班清醒度改善有限 | |||
| 阿尔茨海默病及相关痴呆夜间日落综合征（Sundowning） | IIB | 超说明书探索；改善夜间烦躁不安，个体疗效差异较大 |
药物代谢和服药方式
表1: 剂型与用法用量
| 剂型 | 规格 | 起始剂量 | 目标剂量 | 最大剂量 | 服用时间 | 特殊说明 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 普通速释片/胶囊 | 0.5mg、1mg、3mg、5mg | 0.5–1mg（节律调整）或 1–3mg（入睡困难） | 1–3mg | 5mg（超此剂量疗效不递增） | 睡前 30–60 分钟（促眠）或预期就寝前 3–5 小时（前移节律） | 避免睡前高脂饮食；光线较暗环境下服用效果最佳 |
| 缓释片（Circadin/Slenyto型） | 1mg、2mg、5mg | 2mg | 2mg | 5mg | 睡前 1–2 小时（餐后或轻食后） | 必须整片吞服，严禁嚼碎、压碎或掰开，以免缓释基质破坏导致浓度骤升骤降 |
| 口崩片/舌下含片 | 1mg、3mg | 0.5–1mg | 1–3mg | 5mg | 睡前 15–30 分钟 | 经口腔黏膜吸收部分避开肝脏首过代谢，起效时间更快 |
| 口服滴剂/液剂 | 1mg/ml | 0.5–1mg | 1–2mg | 3–5mg | 睡前 30–60 分钟 | 便于儿科神经发育障碍患者或吞咽困难老年人精准剂量微调 |
表2: 药代动力学参数
| 参数 | 数值 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 生物利用度 | 约 10%–33%（平均约 15%） | 存在明显的肝脏首过代谢，个体间吸收与全身暴露量差异极大 |
| 达峰时间 | 普通速释剂型：0.5–1.0 小时；缓释剂型：1.5–3.0 小时 | 速释适用于缩短入睡潜伏期；缓释剂型模拟内源性夜间分泌平峰，维持睡眠连续性 |
| 半衰期 | 30–50 分钟（消除半衰期） | 清除迅速，速释剂型后半夜浓度迅速衰减，无次晨残余镇静，但也限制了其维持睡眠的能力 |
| 蛋白结合率 | 约 55%–60% | 中等程度结合（主要为白蛋白），不易受血浆蛋白置换型药物相互作用干扰 |
| 分布容积 | 约 1.0–1.2 L/kg | 脂溶性高，能迅速穿透血脑屏障并广泛分布于中枢神经系统及外周组织 |
| 稳态时间 | 单次给药即达峰（无需多日蓄积） | 因半衰期极短，多次给药不存在体内药物蓄积风险，按需或短期给药灵活性高 |
药物机制
受体结合谱（Ki）
| 受体 | MT1 | MT2 | MT3 | GABAA | 5-HT1A | 5-HT2A | 5-HT2C | H1 | D2 | M1 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ki (nM) | 0.1 | 0.26 | 24 | > 10000 | > 10000 | > 10000 | > 10000 | > 10000 | > 10000 | > 10000 |
| 作用类型 | 完全激动 | 完全激动 | 结合配体 | 无实际活性 | 无实际活性 | 无实际活性 | 无实际活性 | 无实际活性 | 无实际活性 | 无实际活性 |
注：Ki 为解离常数，数值越小亲和力越强——小于 1 nM 为极高亲和力，1–10 nM 为高，10–100 nM 为中等，100–1000 nM 为低，大于 1000 nM 通常无实际结合意义；「无数据」表示暂无可靠的实验室公开数据。作用类型指药物在受体的内在活性：完全激动、部分激动、拮抗、反向激动等。
褪黑素通过与G蛋白偶联受体超家族中的高亲和力受体结合发挥主要药理作用。在中枢神经系统内，主要涉及视交叉上核（SCN）及视网膜等部位表达的特异性受体亚型：
1. MT1 受体激动与睡眠诱导： MT1 受体主要偶联 Gi/o 蛋白，活化后抑制腺苷酸环化酶并减少细胞内 cAMP 浓度，同时抑制视交叉上核神经元的自发自律性高频放电。MT1 的激活抑制了来自 SCN 的日间觉醒驱动信号，并促使外周血管舒张、核心体温轻度下降，协同下丘脑促睡眠核团（如腹外侧视前核 VLPO）诱导机体进入生理性睡眠准备状态。
2. MT2 受体激动与生物钟相位调整： MT2 受体通过偶联 Gi/o 及 Gq/11 蛋白介导细胞内级联反应，其主要功能是调整中枢昼夜节律振荡器的相位（Phase Shifting）。根据相位反应曲线（PRC），在主观傍晚给药会激活 MT2 诱发时相前移（使入睡时钟提前），而在主观清晨给药则导致时相后移。该机制使褪黑素成为治疗睡眠-觉醒相位延迟障碍及跨时区时差的核心药物。
3. 非GABA能依赖的安全性机制： 褪黑素不与 GABAA 受体复合体结合，不直接开放氯离子通道。这一关键神经药理学差异解释了为何褪黑素不会引起肌松软瘫、遗忘、抗惊厥耐受、认知钝化以及呼吸中枢抑制；停药后亦无反跳性失眠或躯体戒断症状。
4. MT3 与非受体依赖性抗氧化作用： MT3 结合位点已被证实为醌还原酶2（NQO2）。外源性高浓度褪黑素可直接中和自由基（清除羟自由基与过氧亚硝酸盐），诱导超氧化物歧化酶及谷胱甘肽过氧化物酶表达，但该保护机制在生理/低治疗剂量下的中枢精神临床相关性仍属辅助地位。
代谢途径和药物相互作用
代谢途径表
| CYP酶 | 作用类型 | 临床意义 |
|---|---|---|
| CYP1A2 | 主要代谢途径（贡献率 >80%–90%） | 介导褪黑素6-羟基化反应，转化为6-羟基褪黑素（无活性），极易受CYP1A2强抑制剂或诱导剂干扰 |
| CYP2C19 | 次要代谢途径 | 参与辅助去甲基化及羟基化代谢；当CYP1A2通路受阻时提供部分代偿清除 |
| CYP1A1 / CYP2C9 | 微量代谢 | 体内贡献率极低，仅在超生理大剂量暴露下具有微弱清除意义 |
重要药物相互作用
| 联合用药 | 相互作用机制 | 临床后果 | 处理建议 |
|---|---|---|---|
| 氟伏沙明（Fluvoxamine） | 强效竞争性抑制 CYP1A2（及 CYP2C19） | 褪黑素血药浓度 AUC 上升 10–20 倍以上，Cmax 显著升高 | 严禁合用；极易引发重度日间嗜睡、极度乏力及低血压 |
| 吸烟 / 芳香烃化合物 | 多环芳烃多途径显著诱导 CYP1A2 活性 | 褪黑素在肝脏的首过消除大幅增加，有效暴露量下降达 50% 甚至更低 | 吸烟者可能需要略高剂量以达预期催眠效果；戒烟后需警惕暴露量上升 |
| 口服复方避孕药（含炔雌醇） | 雌激素类成分对 CYP1A2 产生中度抑制 | 褪黑素消除减慢，体内清除率降低，血药峰值与谷值轻微增加 | 监测嗜睡反应；必要时将褪黑素起始剂量下调 50% |
| 西咪替丁（Cimetidine） | 抑制 CYP1A2、CYP2D6 等多重代谢酶 | 褪黑素血药浓度中度升高（AUC 增加约 1.5–2 倍） | 避免高剂量联用，常规选用低剂量（如 1mg）并观察耐受性 |
| 中枢神经抑制剂（酒精、Z-drugs、BZD） | 药效学生物效应相加或协同 | 运动协调能力障碍加剧、反应迟钝、警觉度下降及跌倒风险上升 | 服用褪黑素当晚严格戒酒；不推荐与大剂量安眠镇静药无序盲目叠加 |
| 华法林（Warfarin）及抗凝药 | 潜在的抗血小板凝集或凝血因子相互作用偶见报道 | 少数个案报道引起凝血时间延长（INR 波动）及皮下瘀斑 | 合用期间密切监测凝血指标（INR），警惕异常出血体征 |
不良反应
⚠️ 黑框警告
无黑框警告。褪黑素属于机体内源性物质衍生药物，治疗剂量下安全性极高，不具备中枢神经系统抑制剂致死性呼吸抑制潜能，亦无滥用、依赖或中枢成瘾报告。
常见不良反应 (>10%)
在标准生理剂量（0.5–2mg）临床试验中，褪黑素的不良反应发生率与安慰剂无统计学显著差异。但在超生理剂量（≥3–5mg）或敏感个体中，常见：
- 日间残余嗜睡/昏睡感 (约 10–12%) — 机制：中枢 MT1 受体持续过度占位、给药时间过迟或消除半衰期相对延长。 — 处理：降低服药剂量至 0.5–1mg；确保服药至次晨醒来之间有至少 7–8 小时卧床时间；提早服药时刻。
偶见不良反应 (1-10%)
- 头痛 (3%–5%)：脑血管平滑肌受体舒缩功能短暂微调；通常为轻度钝痛，多数在连续服药数天内耐受，必要时对症处理或减量。
- 头晕与步态不稳感 (2%–4%)：核心体温轻度下降及外周血管扩张导致的轻微低血压效应；建议服药后立即卧床，避免夜间骤起行走。
- 恶心及腹部痉挛 (1%–3%)：胃肠黏膜局部受体轻度激惹；可改为轻食后服药或避免饮用冰冷液体。
- 异常生动梦境/多梦/轻微梦魇 (1%–3%)：外源性褪黑素缩短入睡潜伏期后引起的快速眼动（REM）睡眠结构代偿重构；可通过降至微剂量（0.3–0.5mg）迅速改善。
- 夜间体温偏低/畏寒感 (1%–2%)：MT1 介导的外周动静脉吻合支舒张增加散热；属于已知靶向药理生理反应，做好夜间睡眠保温即可。
罕见但严重不良反应 (<1%)
- 自身免疫性疾病加重 (<0.1%)：褪黑素可促进 T 淋巴细胞活化及促炎细胞因子（如 IL-1、IL-2、IL-6）释放，在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎或克罗恩病患者中可能诱发疾病活动。
- 直立性低血压伴晕厥 (<0.2%)：老年人植物神经功能不稳定者，外周阻力降低后体位骤变导致脑供血不足。
- 抑郁心境加重或情绪低落 (<0.5%)：若使用时机错误导致节律相位向反向移动，或持续高暴露扰乱下丘脑-垂体-性腺/肾上腺轴稳态；需停药评估。
监测要求表
| 监测项目 | 基线 | 随访频率 | 异常处理 |
|---|---|---|---|
| 日间警觉度及认知状态 | 评估基础日间疲劳度及嗜睡评分（ESS） | 治疗启动后 1–2 周评估一次，其后按需 | 若出现日间严重宿醉或困倦，下调剂量至 1mg 以下或改换给药时段 |
| 睡眠节律日志（Sleep Log） | 记录睡前准备、熄灯时间、入睡时间、醒来时间 | 治疗前 1 周及用药期全程记录 | 根据睡眠日志严格纠正用药时窗；若 2 周内相位无纠正，需重新评估诊断 |
| 凝血功能（INR） | 仅限合并使用华法林等维生素K拮抗剂患者 | 联用后第 3–5 天检测，其后每月或平稳后按常规 | 若 INR 异常波动或出现牙龈出血、皮下紫癜，停用褪黑素并复测凝血谱 |
| 自身免疫疾病活动度 | 有自身免疫性疾病史者记录基线炎症指标 | 用药期间按专科随访周期（如每 1–3 个月） | 出现关节肿痛、皮疹复发等活动体征时，立即停止使用外源性褪黑素 |
指南定位
在各国指南体系中，褪黑素的定位高度依赖于具体的睡眠障碍病理类型：
在中国《中国成人失眠诊断与治疗指南（2017版）》及相关共识中，褪黑素受体激动剂（处方药类别，如雷美替胺）被推荐用于入睡困难型失眠；而对于普通外源性褪黑素制剂，指南指出其能缩短入睡时间但对维持睡眠效果有限，不推荐作为慢性原发性失眠的常规一线药物，仅推荐用于昼夜节律失调性睡眠障碍、跨时区时差反应及老年期退行性褪黑素分泌不足者。
美国睡眠医学会（AASM）在《成人慢性失眠临床实践指南（2017）》中做出了弱推荐（Conditional recommendation against），不建议临床医生将普通褪黑素作为成人慢性原发性入睡或维持困难失眠的标准一线疗法，原因在于针对原发性失眠的临床试验中效应值（Effect size）相对微弱；但在 AASM 的《昼夜节律睡眠-觉醒障碍治疗指南》中，褪黑素被推荐用于睡眠-觉醒相位延迟障碍（DSWPD）、非24小时睡眠-觉醒节律综合征以及时差障碍的标准治疗。
欧洲睡眠研究会（ESRS）指南则认可缓释褪黑素（2mg）作为 55 岁及以上原发性失眠患者的短程一线/二线药物选择，认为其改善睡眠结构且不伴随依赖性，安全性显著优于传统 Z-drugs 和苯二氮䓬类药物。
理想病人
| 维度 | 理想特征 |
|---|---|
| 诊断特征 | 睡眠-觉醒相位延迟障碍（DSWPD）、跨时区旅行时差综合征、轮班工作睡眠障碍、年龄相关性（≥55岁）原发性失眠 |
| 症状特征 | 核心主诉为“入睡时相推迟”、“到点毫无困意但天亮后极度疲劳”；后半夜睡眠基本稳定，无频繁早醒或惊醒主诉 |
| 代谢特征 | 肝功能健全（Child-Pugh A级或正常）；未规律吸烟；未使用强效 CYP1A2 酶抑制剂（如氟伏沙明） |
| 合并症 | 排除活动性自身免疫性疾病；排除中重度未治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）；排除严重活动期重度抑郁发作 |
| 既往治疗 | 担忧镇静安眠药成瘾；对苯二氮䓬类或 Z-drugs 宿醉、肌松、头晕极度耐受不良者；正尝试从传统安眠药逐渐递减撤药 |
| 用药依从性 | 能理解“时间医学”理念，具备极高的用药时窗纪律性，能按时定点给药，并主动配合睡前暗光环境及清晨强光暴露 |
患者教育
Q1: 褪黑素和医院开的“安眠药”有什么本质区别？吃完多久能睡着？ A: 褪黑素不是传统的“中枢镇静镇静剂”，它本身不强行压制大脑神经活动，而是向大脑生物钟发出“夜幕已降临”的生理信号，诱发自然的困意。因此它不会产生强制性的昏睡感。普通剂型通常在服用后 30–60 分钟起效，体内的困倦信号逐渐建立。若您的失眠是因为严重的焦虑、过度思虑或中枢异常兴奋，单纯补充褪黑素的效果通常不及针对神经递质的处方药。
Q2: 为什么我吃了褪黑素前半夜能睡，但后半夜容易醒？白天还昏昏欲睡？ A: 这与褪黑素的体内代谢特性密切相关。普通速释褪黑素在体内的半衰期仅有约 40 分钟，服药 2–3 小时后血液中的浓度已大幅下降，无法覆盖后半夜，因此它对“早醒”或“半夜反复醒来”没有显著改善作用。如果您白天昏昏欲睡，通常是因为服药剂量过大（如单次超过 3–5 毫克）或者服药时间过晚（临近半夜甚至凌晨才吃），导致药物在次日清晨尚未彻底代谢完毕。
Q3: 市面上很多保健品标称 5 毫克、10 毫克，是不是剂量越大催眠效果越好？ A: 并不是。正常人体夜间松果体分泌的生理性褪黑素仅有约 0.1–0.3 毫克。临床研究表明，0.5 毫克至 2 毫克的剂量已经能够达到或超出体内的生理峰值浓度并达到受体饱和状态。盲目使用 5–10 毫克的超大剂量不仅不会成倍增加促眠效果，反而会导致中枢受体快速脱敏，并引发次日头痛、嗜睡、体温偏低及梦魇等不良反应。建议始终从最低有效剂量（0.5–1毫克）开始。
Q4: 褪黑素长期吃会有依赖性吗？停药后睡眠会变得更差吗？ A: 褪黑素没有中枢成瘾性，不会产生生理性躯体依赖，停药后不会像传统安眠药那样出现严重的“反跳性失眠”或戒断抽搐。但需要注意，虽然它不破坏身体内源性褪黑素合成机制的长期潜能，但若长期完全依赖外源性药物来强行维持入睡，会掩盖不良睡眠卫生习惯、睡眠呼吸暂停或隐匿性焦虑抑郁。建议以解决急性节律紊乱或以 2–4 周为周期的短期调整为主。
Q5: 跨时区飞行或倒时差，应该具体怎么吃？ A: 褪黑素调整时差遵循“相位反应原则”。如果是向东飞行（如从中国飞往美国西海岸，相当于需要让睡觉时间提前），应在出发当天及抵达目的地后的最初几天，于当地时间的目标就寝前约 30 分钟服用 1–3 毫克，并结合次日早晨接受室外强光照射；如果是向西飞行（相当于延后就寝），多数人适应能力较好，通常无需服药，或仅在目的地清晨极早醒来且难以复睡时由专业医生指导精准微剂量干预。
Q6: 备孕、怀孕或哺乳期女性可以使用褪黑素吗？ A: 孕期及备孕期女性不推荐常规使用褪黑素。外源性高水平褪黑素可通过胎盘屏障，且高浓度时可能对促性腺激素及下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO轴）排卵节律产生微弱干扰；褪黑素在人类母乳中的分泌动力学尚未完全阐明，因此在安全数据不充分的前提下，备孕期、妊娠期（FDA判定为C类）及哺乳期均应避免自行补充。
Q7: 吃褪黑素期间在环境和生活习惯上有什么严格要求？ A: 褪黑素的促眠效能极易被环境蓝光抵消。服药后若持续面对手机、平板电脑或明亮吸顶灯，强光会通过视网膜视神经节细胞直通 SCN，抵消外源性褪黑素在中枢传递的入睡信号。服用褪黑素后，必须将室内光线调至柔暗，远离电子屏幕。同时，服药前数小时应避免剧烈运动、高脂饮食或饮用含咖啡因及酒精的饮品。
Q8: 我正在服用抗抑郁药或其他慢性病药物，可以同时吃褪黑素吗？ A: 这取决于您的具体药单。绝对禁忌与抗抑郁药氟伏沙明（Fluvoxamine）联用，因为氟伏沙明会强烈阻断褪黑素在肝脏的代谢，使褪黑素浓度暴增几十倍，导致严重的中枢嗜睡与血压骤降。此外，如果您正在服用华法林等抗凝血药物，褪黑素可能会轻度干扰凝血指标。在合并任何精神科药物（如五羟色胺再摄取抑制剂、抗精神病药）或慢性病用药前，必须向医生或药师明确咨询。