卡利拉嗪
Cariprazine
SGA（非典型抗精神病药） · 新型抗精神病药
- D3偏好性
- 改善阴性症状
- 超长半衰期
- 代谢友好
原药2-4天，活性产物DDCAR约1-3周
91-97%
靶点雷达图
结合强度 0–10，点击靶点名称可跳转对应词条
临床实战笔记
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静坐不能与延迟出现的EPS
临床常见不良反应为静坐不能和失眠，尤其在快速滴定或高剂量时多发。因其活性代谢产物半衰期极长，副作用可能在给药或增量数周后才逐渐显现，停药后仍可持续数周，须缓慢加量并密切观察。
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D3受体偏好与阴性症状优势
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超长半衰期的药代动力学特性
原药半衰期2-4天，而主要活性代谢物二去甲基卡利拉嗪（DDCAR）半衰期长达1-3周，全身稳态需数周才能达成。调整剂量时不宜过早判定最终疗效或不良反应，漏服单次对血药浓度波动影响极小。
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心血管与代谢友好
市场与处方信息
- 价格 / 供应
- $$ (已进医保)
- 医保状态
- 乙类医保
- 妊娠分级
- C类 (慎用)
概况
卡利拉嗪（Cariprazine）是由匈牙利吉瑞大药厂（Gedeon Richter）研发、与艾伯维（AbbVie/Forest）等合作开发的第三代多巴胺受体部分激动剂类非典型抗精神病药物。美国食品药品监督管理局（FDA）于 2015 年首次批准其用于治疗成人精神分裂症及双相 I 型障碍的躁狂或混合发作；欧洲药品管理局（EMA）于 2017 年批准用于成人精神分裂症。中国国家药品监督管理局（NMPA）于 2020 年底批准其上市，目前已正式纳入国家医保乙类目录。
在神经精神药理学演进中，卡利拉嗪具有里程碑意义。传统抗精神病药物多基于 D2 受体强效拮抗，虽能有效控制阳性症状，但对阴性症状与认知受损收效甚微，且易导致运动障碍或严重代谢紊乱。卡利拉嗪是首个对 D3 受体展现出超高亲和力（约为 D2 受体亲和力 8–10 倍）的药物，并在双盲头对头随机对照临床研究中证实对原发性阴性症状具备统计学优效。
当前临床实践中，卡利拉嗪主要用于精神分裂症全程管理（尤其伴有突出的淡漠、社交退缩或认知迟滞患者）、双相障碍躁狂及抑郁发作，并在难治性抑郁障碍的辅助增效治疗中逐步确立重要地位。因其代谢中性、镇静作用弱及高耐受性特点，该药已成为新型抗精神病药物中的核心选择之一。
临床适应症
| 适应症 | NMPA批准 | FDA批准 | EMA批准 | 证据等级 | 备注 |
|---|---|---|---|---|---|
| 精神分裂症（急性期与维持期） | I 级 | 核心适应症，覆盖阳性与阴性症状 | |||
| 精神分裂症突出阴性症状 | I 级 | EMA说明书特别认可；具备针对主导性阴性症状的头对头优效RCT证据 | |||
| 双相 I 型障碍躁狂/混合发作 | I 级 | FDA批准剂量为 3–6 mg/d | |||
| 双相 I 型障碍抑郁发作 | I 级 | FDA批准剂量为 1.5–3 mg/d | |||
| 重性抑郁障碍（MDD）辅助增效治疗 | I 级 | FDA于 2022 年批准联合抗抑郁药，剂量 1.5–3 mg/d | |||
| 分裂情感性障碍 | II 级 | 常见循证超说明书使用，多见于双相型或伴阴性症状者 | |||
| 痴呆相关精神病性症状 | 禁忌/警示 | 全球一致列为黑框警告，增加老年患者全因死亡风险 |
药物代谢和服药方式
表1: 剂型与用法用量
| 剂型 | 规格 | 起始剂量 | 目标剂量 | 最大剂量 | 服用时间 | 特殊说明 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 硬胶囊 | 1.5 mg、3.0 mg、4.5 mg、6.0 mg | 1.5 mg qd | 精神分裂症：1.5–6.0 mg qd；双相抑郁/MDD：1.5–3.0 mg qd | 6.0 mg qd | 每日固定时间口服，早晨为宜，餐食无阻 | 因活性代谢产物蓄积周期极长，剂量调整间隔通常需至少数周，不可频繁加量 |
表2: 药代动力学参数
| 参数 | 数值 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 生物利用度 | 高（约 50%–85%）[区间值，不受食物影响] | 口服吸收完全，空腹或餐后服用均可，提高服药依从性 |
| 达峰时间 | 原药 3–6 小时；活性产物 DDCAR 达峰更晚 | 口服后平稳入血，急骤血药浓度峰值带来的急性镇静反应较低 |
| 半衰期 | 原药 2–4 天；DDCAR 约 1–3 周（约 300–500 小时） | 超长功能半衰期。即使短期漏服 1–2 次，体内有效药物暴露量仍可维持，复发风险低 |
| 蛋白结合率 | 91%–97% | 原药及其主要活性代谢产物均呈高度血浆蛋白结合，较少置换高结合率弱酸性药物 |
| 分布容积 | 约 900–1200 L | 亲脂性高，组织分布极广泛，极易穿透血脑屏障并广泛分布于中枢受体靶区 |
| 稳态时间 | 原药 1–2 周；DDCAR 约 4–8 周 | 临床评估最终疗效或不良反应完全显现需在调药后等待数周，避免盲目过快换药 |
药物机制
受体结合谱（Ki）
| 受体 | D3 | D2 | 5-HT1A | 5-HT2B | 5-HT2A | H1 | 5-HT2C | 5-HT7 | α1A | M1 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ki (nM) | 0.085 | 0.49 | 3.0 | 0.58 | 19 | 23 | 130 | 110 | 160 | > 1000 |
| 作用类型 | 部分激动 | 部分激动 | 部分激动 | 拮抗 | 拮抗 | 弱拮抗 | 拮抗 | 弱拮抗 | 弱拮抗 | 无实际活性 |
注：Ki 为解离常数，数值越小亲和力越强——小于 1 nM 为极高亲和力，1–10 nM 为高，10–100 nM 为中等，100–1000 nM 为低，大于 1000 nM 通常无实际结合意义；「无数据」表示暂无可靠的实验室公开数据。作用类型指药物在受体的内在活性：完全激动、部分激动、拮抗、反向激动等。
卡利拉嗪属于新型多巴胺系统稳定剂，其神经药理学谱具备高度选择性。它对多巴胺 D3 和 D2 受体均具有部分激动活性（Partial Agonism），其最大内在活性显著低于内源性多巴胺。
卡利拉嗪最突出的特点在于其对人类克隆受体的结合亲和力：对 D3 受体的亲和力（Ki 约 0.085 nM）约比 D2L 受体（Ki 约 0.49 nM）高出近 10 倍。在大脑多巴胺水平亢进通路（如中脑腹侧被盖区至边缘系统），它竞争性置换内源性多巴胺，发挥功能性拮抗作用以消除幻觉妄想；而在多巴胺张力低下的中脑皮质通路及前额叶皮层，其部分激动效应能激活多巴胺受体，促进乙酰胆碱和多巴胺释放，从而改善淡漠、动力缺乏及工作记忆受损。
在非多巴胺能神经通路中，卡利拉嗪对 5-HT1A 受体表现为高亲和力的部分激动作用，这一机制协同增强抗抑郁、抗焦虑和促进认知功效；对 5-HT2B 和 5-HT2A 受体具有高至中度拮抗作用。该药对组胺 H1 受体和肾上腺素能 alpha1A 受体仅有极弱的亲和力，对毒蕈碱胆碱能受体（M1–M5）基本无亲和力。这种受体谱决定了卡利拉嗪在临床上极少引起体重显著增加、高脂血症、过度嗜睡、体位性低血压和抗胆碱能认知损害，但其中枢活化属性会带来一定发生率的静坐不能与激越。
代谢途径和药物相互作用
代谢途径表
| CYP酶 | 作用类型 | 临床意义 |
|---|---|---|
| CYP3A4 | 主要代谢酶 | 将卡利拉嗪脱甲基转化为脱甲基卡利拉嗪（DCAR）并进一步转化为二脱甲基卡利拉嗪（DDCAR）。强效抑制或诱导剂均显著改变暴露量 |
| CYP2D6 | 次要代谢酶 | 介导部分羟基化与辅助代谢途径，临床上 CYP2D6 慢代谢型或联用强抑制剂对总药物暴露影响相对有限 |
| P-糖蛋白（P-gp） | 潜在转运底物 | 体外实验证实卡利拉嗪是 P-gp 底物，但在常规治疗浓度下未见显著临床转运体介导的药物相互作用 |
重要药物相互作用
| 联合用药 | 相互作用机制 | 临床后果 | 处理建议 |
|---|---|---|---|
| 强效 CYP3A4 抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素） | 抑制卡利拉嗪及其产物的主要氧化消除途径 | 原药及 DDCAR 血药浓度大幅升高，药物暴露增加 2–3 倍，不良反应剧增 | 卡利拉嗪剂量建议直接减半（如 3 mg 减至 1.5 mg，原 1.5 mg 改为隔日一次）；若短期使用强抑制剂，可暂停卡利拉嗪 |
| 强效 CYP3A4 诱导剂（如利福平、卡马西平、圣约翰草） | 强烈诱导 CYP3A4 酶活性，加速全组分代谢清理 | 卡利拉嗪和 DDCAR 的血药浓度降幅可超过 50%–80%，导致治疗失效或精神症状复燃 | 禁止联合使用；如必须使用诱导剂，应转换为非主要依赖 CYP3A4 代谢的抗精神病药物 |
| 中枢神经系统抑制剂与酒精 | 中枢药效学协同作用 | 偶发性嗜睡、运动协调功能障碍及认知反应迟钝风险增加 | 用药期间明确告知患者避免饮酒，合用镇静催眠药时密切评估中枢抑制征象 |
| 抗胆碱能药物（如苯海索） | 机制互补或药效抵消 | 卡利拉嗪无抗胆碱能活性，但若联合处理静坐不能需关注外周副作用 | 仅在出现 EPS 时对症短期合用，常规不建议预防性联用抗胆碱能药物 |
不良反应
⚠️ 黑框警告
1. 痴呆相关精神病老年患者死亡风险增加：所有抗精神病药（包括卡利拉嗪）均列有此类警告。用于治疗患有痴呆相关精神病的老年患者时，全因死亡及脑血管意外事件（如中风、短暂性脑缺血发作）风险显著增加，本药未被批准用于该类患者。
2. 青年抗抑郁增效治疗中的自杀风险：当卡利拉嗪用于抑郁症辅助增效时，24 岁及以下年轻成年人在治疗早期可能出现自杀念头和自杀行为增多，需严密监测其行为异常改变。
常见不良反应 (>10%)
- 静坐不能（Akathisia，发生率约 10%–16%）：发生机制为中枢纹状体及皮层多巴胺通路的部分激动与受体占位导致多巴胺张力相对不足。多于服药第 1–3 周内剂量滴定期间出现。处理建议：首选放缓加药节奏或微降剂量；对症治疗可选用中枢性 beta 受体阻滞剂（如普萘洛尔 10–40 mg/d）或苯二氮䓬类药物，抗胆碱能药物疗效相对较弱。
- 锥体外系综合征（EPS，震颤、肌强直，发生率约 8%–14%）：机制与基底节运动回路 D2/D3 受体受抑相关。处理建议：下调药物剂量；必要时口服苯海索 2–4 mg/d，症状缓解后逐步停用。
- 失眠与激越（发生率约 10%–13%）：机制源于 D3/D2 激动产生的神经激活效应及 H1 受体低亲和力（无镇静缓冲）。处理建议：将服药时间改在早晨；必要时短期合用具有镇静作用的非苯二氮䓬类助眠药物。
偶见不良反应 (1-10%)
- 胃肠道反应：消化不良（约 5%–8%）、恶心、呕吐、便秘。多为一过性，随餐服用可减轻。
- 中枢神经系统：嗜睡/疲劳（约 4%–7%）、头晕、头痛、焦虑。
- 体重与代谢轻度改变：体重增加（发生率约 3%–5%，体重增加 ≥7% 的比例约为 2%–4%），极显著低于奥氮平与喹硫平。
- 视觉异常：视物模糊（约 2%–4%），可能与眼部睫状肌调节功能轻微改变相关。
罕见但严重不良反应 (<1%)
- 迟发性运动障碍（TD）：长期使用后发生的不自主口-面-舌或四肢舞蹈样运动。处理建议：立即评估停药或换用氯氮平。
- 抗精神病药恶性综合征（NMS）：罕见的高热、肌强直、自主神经功能失调及肌酸激酶（CK）极度升高。处理建议：立即停用，实施重症监护及补液、丹曲林对症抢救。
- 白细胞/中性粒细胞减少症：轻度骨髓抑制，发生率极低。
- QTc 间期延长：治疗剂量下对心电图 QTc 间期影响微弱，极罕见诱发心律失常。
监测要求表
| 监测项目 | 基线 | 随访频率 | 异常处理 |
|---|---|---|---|
| 静坐不能与 EPS 评估 | 详细询问基线运动状态 | 治疗前 6 周内每周评估，之后每次门诊复查（建议用 AIMS/BARS 量表） | 出现烦躁不安、无法静坐时，下调剂量或加用普萘洛尔 |
| 体重及体质量指数（BMI） | 必须测量 | 开始后第 4、8、12 周各测一次，维持期每季度一次 | 体重增加若连续超过基线 5%–7%，评估生活方式干预或调整方案 |
| 空腹血糖与血脂谱 | 必须测量 | 治疗后第 12 周复查，之后每年至少一次 | 出现糖尿病或严重高脂血症时启动内科降糖/降脂治疗 |
| 血压与心率 | 必须测量 | 剂量滴定阶段每 1–2 周一次，稳态后每 3–6 个月一次 | 偶有心动过速，通常可耐受；明显异常时行心电图排查 |
| 眼科常规检查 | 基线建议 | 长期维持治疗者（特别是动物试验警示晶状体改变），建议每年或出现视物异常时进行裂隙灯检查 | 发现晶状体混浊或视力下降需眼科专科评估因果关系 |
指南定位
中国《精神分裂症防治指南（第二版）》及相关专家共识将卡利拉嗪列为一线治疗药物。尤其在伴有显著阴性症状、认知功能障碍、或既往使用其他抗精神病药导致严重催乳素升高、代谢综合征及过度镇静的患者中，指南明确将其列为优先选择。
国际指南方面，世界生物精神病学会联合会（WFSBP）与欧洲神经精神药理学会（ECNP）因其在大型双盲 RCT（RGH-188-005 研究）中对比利培酮展现出改善主导性原发阴性症状的统计学与临床优效性，给予其最高等级推荐。在双相障碍领域，加拿大情绪和焦虑治疗网络/国际双相障碍学会（CANMAT/ISBD）最新指南将卡利拉嗪列为双相 I 型抑郁急性期一线单药治疗，并作为双相躁狂的一线备选药物。美国精神医学学会（APA）指南肯定了其在精神分裂症全程管理中的地位，同时随 FDA 适应症拓展将其纳入重性抑郁障碍抗抑郁药无反应患者的一线辅助增效策略。
理想病人
| 维度 | 理想特征 |
|---|---|
| 诊断特征 | 成人精神分裂症（各分期）；双相 I 型障碍抑郁发作或躁狂/混合发作；难治性重性抑郁障碍（作为辅助增效） |
| 症状特征 | 伴随突出的淡漠、情感迟钝、社交退缩、言语贫乏等原发性阴性症状；存在显著认知灵活性下降或快感缺失 |
| 代谢特征 | 患有糖脂代谢紊乱、超重/肥胖、代谢综合征高危人群，或对药物引起的体重增加极度敏感的患者 |
| 合并症 | 高催乳素血症患者（既往药物所致闭经、溢乳、性功能减退者）；伴有严重嗜睡而日间社会功能受阻者 |
| 既往治疗 | 因奥氮平、喹硫平发生严重代谢不良反应而终止治疗；使用第一代抗精神病药或高剂量 D2 拮抗剂出现严重锥体外系副作用者 |
| 用药依从性 | 服药依从性欠稳定者（超长活性产物半衰期提供了极宽的安全窗，偶发漏服不易导致血药浓度剧降） |
患者教育
Q1: 卡利拉嗪一般吃多久才能起效？
A: 对于幻觉、妄想等急性阳性症状，通常在规范服药后的 1–2 周内开始出现改善；但要完全评估药物的抗精神病疗效，特别是对于改善淡漠少动、情感冷淡等阴性症状以及情绪低落，往往需要 4–8 周甚至更长时间。因为该药在体内的有效成分累积达到真正平衡需要数周时间，服药早期切勿因见效慢而急躁停药。
Q2: 为什么吃了药以后会觉得两腿发酸、心里烦躁、老想走动停不下来？
A: 这是卡利拉嗪相对常见的一种不良反应，医学上称为“静坐不能”。这并不是病情加重，而是药物激活受体早期引起的神经反应。请及时告知医生，切勿自行忍受或停药。医生通常可以通过适当减缓加药速度、微调剂量，或者配合使用普萘洛尔等药物快速缓解这种难受的感觉。
Q3: 这个药应该早上吃还是晚上吃？
A: 推荐在每天早晨固定时间服用。卡利拉嗪具有一定的中枢激活作用，极少引起白天瞌睡昏睡，如果在晚上或临睡前服用，部分敏感患者可能会出现入睡困难或失眠。如果出现胃部不适，可以与早餐一起服用，食物不会影响药物在体内的吸收。
Q4: 如果哪天不小心漏服了一次，需要补吃吗？
A: 卡利拉嗪及其活性成分在体内的半衰期极其漫长，偶尔漏服一次，体内的药物浓度在几天内依然能维持在有效治疗区间。如果漏服时间不长（如在当天内记起），可以按原剂量补服；如果想起来时已接近第二天的服药时间，跳过漏服的剂量即可，第二天按原计划服用，绝不要一次服用双倍剂量来“弥补”。
Q5: 吃卡利拉嗪会让我发胖或者导致月经不调吗？
A: 相比于以往许多非典型抗精神病药（如奥氮平、利培酮），卡利拉嗪在代谢方面非常友好，导致体重增加、血脂升高的风险很低，且对体内的催乳素水平几乎没有影响。因此，它通常不会引起闭经、异常溢乳或性功能障碍，对于注重体形健康和内分泌稳定的患者是较理想的选择。
Q6: 精神症状完全消失后，可以自己慢慢减药或者停药吗？
A: 绝对不能自行停药或减量。精神分裂症和双相障碍属于需要长期维持治疗的慢性中枢神经疾病。症状消失代表药物起到了有效的保护屏障。即使完全停药，由于本药长达数周的体内清除期，复发通常不会在停药当天出现，而是可能在 1–2 个月后突然爆发，造成不可逆的脑功能损害。任何调药都必须在专业精神科医师指导下进行。
Q7: 为什么医生每次调整剂量后，总要让我等好几个星期再看效果？
A: 这是由卡利拉嗪独特的代谢特点决定的。它在体内转化出的最核心活性代谢产物 DDCAR，需要连续服药 4 到 8 周才能在人体内达到最稳定的血药浓度。过早对药物疗效下结论、或频繁在两三天内盲目加量，不仅不能加速病情恢复，反而会使体内药物过度蓄积，诱发严重的静坐不能和震颤。
Q8: 服药期间在饮食和日常用药上有什么特殊禁忌？
A: 服药期间切忌饮酒，酒精会协同损害神经反应能力；避免长期大量进食西柚或西柚汁（葡萄柚），因为西柚会抑制肠道和肝脏中的关键代谢酶，导致卡利拉嗪在体内浓度异常飙升引发中毒。此外，在需要联用强效抗生素（如克拉霉素）或抗真菌药（如酮康唑）时，必须提前向医生说明您正在服用卡利拉嗪，以便适度调低剂量。