齐拉西酮

Ziprasidone

SGA（非典型抗精神病药）

  • 餐后服用
  • QTc延长
  • 不增重
半衰期 (T1/2)

7h

蛋白结合率

99%

主要代谢途径

CYP3A4 , 醛氧化酶

靶点雷达图

结合强度 0–10，点击靶点名称可跳转对应词条

D2 5HT2A SERT NET 5HT1A

临床实战笔记

  • 500千卡随餐原则

    必须与正餐（建议500千卡以上）同服，否则吸收率降低一半。许多“疗效不佳”的案例实际上是因为患者空腹服药。

  • 心脏QTc警示

    在SGA中延长QTc间期的风险相对较高。有心脏病史、低钾血症或合用其他延长QTc药物时需慎用。

  • 体外单胺转运体抑制（临床意义有限）

    体外实验中齐拉西酮对SERT（Ki≈112 nM）与NET（Ki≈1360 nM）有抑制作用，但临床推荐剂量下难以达到有治疗意义的转运体占位，不能视为具有SNRI样的抗抑郁作用。

市场与处方信息

价格 / 供应
$$
医保状态
甲类医保
妊娠分级
C类

概况

齐拉西酮（Ziprasidone）由美国辉瑞公司（Pfizer）研发，于2001年2月获得美国FDA批准上市，商品名为Geodon（美）/Zeldox（欧）。作为第二代非典型抗精神病药（SGA），齐拉西酮的设计初衷是在维持抗精神病疗效的同时，最大限度规避传统第一代药物的锥体外系反应以及部分第二代药物常见的代谢不良反应。

在精神药理学发展史上，齐拉西酮以独特的受体结合谱确立了临床特色。与奥氮平、喹硫平等药物相比，齐拉西酮对组织胺H1受体和毒蕈碱M1受体的亲和力极低，临床试验显示其对体重和糖脂代谢影响相对较小，体重增加风险显著低于奥氮平与喹硫平。此外，它在体外展现出中等的5-HT再摄取抑制活性，但在临床推荐剂量下无法实现具有治疗意义的单胺转运体占位。

中国国家药品监督管理局（NMPA）于2006年批准齐拉西酮胶囊上市，注射剂型亦随后获批。目前，齐拉西酮在中国被列入国家医保甲类目录。尽管该药在代谢方面具有相对优势，但其临床应用受到两大特征的制约：一是口服吸收高度依赖进食（需随含热量≥500 kcal的正餐同服），二是相较于多数同类药物具有更明确的剂量依赖性QTc间期延长倾向。

当前临床实践中，齐拉西酮多被定位于伴发肥胖、糖脂代谢异常、高催乳素血症风险患者的个体化治疗或转换治疗药物；其肌内注射剂型则常用于精神分裂症急性激越症状的快速对症控制。

临床适应症

适应症NMPA批准FDA批准EMA批准证据等级备注
精神分裂症（急性期与维持期治疗）I级三地核心适应症；口服制剂用于预防复发和控制阳性/阴性症状
双相I型障碍急性躁狂或混合发作（单药治疗）I级FDA于2004年批准；国内属超说明书用药，已被《广东省药学会超药品说明书用药目录》收录
双相I型障碍维持治疗（与锂盐或丙戊酸盐联用）I级FDA于2009年批准作为辅助维持治疗；国内属超说明书用药，已被《广东省药学会超药品说明书用药目录》收录
精神分裂症急性激越（肌内注射剂型）I级短期对症治疗；EMA通过互认程序（MRP）在欧洲多国批准齐拉西酮甲磺酸盐注射剂上市
难治性抑郁症（抑郁发作的辅助增效治疗）II级超说明书用法；基于其5-HT1A部分激动特性探索，部分指南列为三线增效方案
双相抑郁发作II级超说明书用法；临床RCT证据存在争议，未获正式批准
抽动秽语综合征 / 抽动障碍IIb级超说明书用法；被部分临床研究探索用于难治性抽动症状

药物代谢和服药方式

表1: 剂型与用法用量

剂型规格起始剂量目标剂量最大剂量服用时间特殊说明
口服胶囊20 mg、40 mg、60 mg、80 mg20–40 mg bid120–160 mg/d（分2次）160 mg/d早晚随餐同服必须与含热量至少500 kcal的正餐同服，空腹服药生物利用度下降约50%；说明书推荐最大剂量为160 mg/d（80 mg bid），不建议超过此剂量以避免QTc间期过度延长
肌内注射剂（甲磺酸盐）20 mg/支（干粉瓶装，复溶后20 mg/mL）10–20 mg im 单次20–40 mg/d40 mg/d激越发作时深部肌内注射10 mg可每2小时重复一次，20 mg可每4小时重复一次；连续肌注一般不超过3天，病情稳定后应尽快转为口服制剂

表2: 药代动力学参数

参数数值临床意义
生物利用度约60%（饱腹状态） / 约30%（空腹状态）吸收极度依赖食物；进食刺激胆汁分泌及胃排空延迟，显著增加溶解吸收
达峰时间 (Tmax)口服：6–8 h；肌注：30–60 min口服起效平缓；肌注剂型达峰迅速，能快速控制急性精神运动性激越
半衰期 (t1/2)口服消除终末约7 h（范围4–10 h）；肌注约2–5 h半衰期相对较短，为维持稳定血药浓度，口服必须每日给药2次（bid）
蛋白结合率约99%主要与血清白蛋白及α1-酸性糖蛋白结合，极少因置换反应发生游离浓度骤变
表观分布容积 (Vd)约1.5–2.4 L/kg脂溶性高，组织穿透力强，在中枢神经系统广泛分布
稳态时间给药后1–3天由于半衰期较短，规律bid服药后体内血药浓度可较快达到稳态

药物机制

受体结合谱（Ki）

受体5-HT2AD25-HT1A5-HT2C5-HT7α1H1SERTNETM1
Ki (nM)0.424.83.41.36.411471121360>1000
作用类型拮抗拮抗部分激动拮抗拮抗拮抗弱拮抗抑制弱抑制-

注：Ki 为解离常数，数值越小亲和力越强——小于 1 nM 为极高亲和力，1–10 nM 为高，10–100 nM 为中等，100–1000 nM 为低，大于 1000 nM 通常无实际结合意义；「无数据」表示暂无可靠的实验室公开数据。作用类型指药物在受体的内在活性：完全激动、部分激动、拮抗、反向激动等。

1. 抗精神病与受体比值特征
齐拉西酮对5-HT2A受体的亲和力约为D2受体的10倍以上（5-HT2A/D2比值高），这是非典型抗精神病药的特征性机制。在纹状体和皮质通路中，阻断突触后5-HT2A受体可促进局部多巴胺释放，从而在有效阻断中脑边缘通路D2受体（发挥抗幻觉、妄想作用）的同时，减轻黑质纹状体通路的阻断程度，降低锥体外系不良反应（EPS）及迟发性运动障碍的发生风险。

2. 代谢影响较小的药理学基础
抗精神病药物诱导体重增加和胰岛素抵抗的核心机制主要与组织胺H1受体和5-HT2C受体的强力阻断有关。齐拉西酮对H1受体的亲和力相对较弱（Ki约为47 nM），且对毒蕈碱M1受体无显著亲和力（Ki >1000 nM）。这使其在治疗剂量下极少引发明显的食欲过盛、口干或便秘，对体重及糖脂代谢的影响显著低于多数传统及部分第二代抗精神病药。

3. 情绪调节与单胺再摄取特征澄清
齐拉西酮对5-HT1A受体具有高亲和力部分激动作用，可调节前额叶皮质多巴胺与去甲肾上腺素的释放，拮抗5-HT7受体则与情绪及认知节律调节相关。需要明确的是，尽管体外放射性配体结合实验显示其对SERT（Ki 112 nM）和NET（Ki 1360 nM）存在一定结合，但在常规临床推荐剂量与血药浓度下，齐拉西酮无法达到具有临床治疗意义的SERT和NET占位率，不可将其视为SNRI类药物，其抗抑郁增效作用主要依赖5-HT1A等受体介导机制。

代谢途径和药物相互作用

代谢途径表

CYP酶 / 代谢酶作用类型临床意义
醛氧化酶（Aldehyde Oxidase）主要代谢途径（非P450途径，约占总清除的2/3）经细胞质醛氧化酶催化发生还原裂解生成二氢齐拉西酮及次级代谢物，不受常见CYP酶诱导/抑制剂的影响
CYP3A4次要代谢途径（P450途径，约占总清除的1/3）催化S-氧化裂解及N-去烷基化；强效CYP3A4抑制剂可使其暴露量增加约35%–40%，强效诱导剂可使其血药浓度显著下降
CYP1A2微弱参与（<1%）临床上不受吸烟（CYP1A2诱导）的显著影响

重要药物相互作用

联合用药相互作用机制临床后果处理建议
延长QTc药物（如胺碘酮、索他洛尔、奎尼丁、莫西沙星、三环类抗抑郁药）药效学相加作用（心脏hERG钾通道协同抑制）显著增加QTc间期过度延长、尖端扭转型室速（TdP）及心源性猝死风险绝对禁忌联合使用；若患者需使用此类药物，应更换为其他抗精神病药
强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、利托那韦）药代动力学竞争性抑制，阻断CYP3A4旁路清除齐拉西酮血药浓度升高30%–40%，潜在增加心电毒性及EPS风险谨慎联用，密切监测心电图并考虑下调齐拉西酮剂量
强效CYP3A4诱导剂（如卡马西平、苯妥英钠、利福平、圣约翰草）酶诱导加速CYP3A4介导的清除途径齐拉西酮曲线下面积（AUC）降低约35%–40%，可能导致抗精神病疗效不足或病情复发尽量避免联用；若必须联合，需密切观察精神症状变化，但口服总剂量严禁超过160 mg/d
中枢神经系统抑制剂（如苯二氮䓬类、乙醇、阿片类）药效学协同中枢抑制镇静加重、嗜睡、精神运动功能受损、呼吸抑制风险增加避免饮酒；与镇静催眠药联用时需减量并加强呼吸和意识监护
降血压药物 / α1受体阻滞剂阻断血管平滑肌α1受体叠加效应直立性低血压、头晕、反射性心动过速风险增加联合用药初期缓慢调整体位，定期监测卧立位血压
多巴胺受体激动剂（如左旋多巴、普拉克索）靶受体药效学相互拮抗齐拉西酮削弱抗帕金森疗效，激动剂削弱抗精神病疗效避免联合；帕金森病精神病性障碍优先推荐喹硫平或氯氮平

不良反应

⚠️ 黑框警告

齐拉西酮说明书包含以下黑框警告：

  • 老年痴呆相关精神病性障碍患者的死亡风险增加：与所有非典型及第一代抗精神病药一致，老年痴呆相关精神病患者接受齐拉西酮治疗会增加脑血管不良事件及全因死亡风险。齐拉西酮未获批用于治疗痴呆相关的精神病性症状。

常见不良反应 (1%–10% 及部分高发生率项目)

按照国际医学科学组织委员会（CIOMS）规范，发生率≥10%为十分常见，1%–10%为常见：

  • 头痛 (13%–18%，十分常见)：机制未完全明确；通常为一过性，多在治疗初期出现，必要时对症处理。
  • 嗜睡 / 镇静 (8%–14%，跨越常见至十分常见)：阻断中枢组织胺与α1受体引起；轻至中度，多数随持续用药逐渐耐受，建议将较大剂量安排在晚间随晚餐服用。
  • 恶心 (10%–12%，十分常见)：局部胃肠道刺激及受体调节引起；坚持随正餐同服可显著减轻胃肠道刺激。
  • 消化不良 / 腹痛 (8%–11%，跨越常见至十分常见)：与高热量进食要求及胃肠动力改变相关；指导患者调整进餐结构，避免油腻暴食。
  • 锥体外系反应（EPS）及静坐不能 (5%–8%)：多巴胺D2受体阻断所致；高剂量时发生率上升，出现静坐不能可加用普萘洛尔，急性肌张力障碍可对症使用抗胆碱能药。
  • 头晕 / 直立性低血压 (2%–5%)：α1肾上腺素能受体阻断导致血管舒张；建议患者起床或站立动作放缓，肌注给药后需平卧观察。
  • 体重轻度增加 (约3%–5%)：相较于其他SGA发生率较低，平均增重约0.4–1 kg/年，代谢指标通常保持稳定。
  • 催乳素轻度升高 (2%–7%)：垂体漏斗通路D2阻断所致；多为无症状或轻度短暂升高，显著低于利培酮。

罕见但严重不良反应 (<1%)

  • QTc间期显著延长及尖端扭转型室速（TdP）：临床研究显示平均使QTc间期延长约10–20 ms，极少数基线异常或合用高危药物者可出现QTc >500 ms，诱发室性心律失常。
  • 伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹（DRESS综合征）：表现为皮疹、发热、淋巴结肿大伴内脏受累（肝炎、肾炎等），具备潜在致死性，一旦怀疑必须立即停药且终身禁用。
  • 抗精神病药恶性综合征（NMS）：突发高热、肌强直、自主神经功能紊乱、肌酸激酶（CK）急剧升高；需立即停药并展开重症监护救治。
  • 迟发性运动障碍（TD）：长期用药后多巴胺受体超敏导致的不自主运动，总体风险低于第一代抗精神病药，但仍需长期监测。

监测要求表

监测项目基线随访频率异常处理
心电图 (ECG)必须检查，评估基线QTc间期达到目标剂量后复查；存在心脏危险因素者每6–12个月复查QTc较基线延长>60 ms或绝对值>500 ms应立即减量或停药，并排查电解质
血清电解质（K+、Mg2）必须检查，排查低钾血症、低镁血症定期复查，尤其在合用利尿剂或出现呕吐腹泻时低钾、低镁显著放大QTc延长风险，必须纠正至正常范围后方可继续用药
空腹血糖与血脂推荐检查，建立代谢基线治疗3个月后复查，此后每年至少复查1次虽代谢风险低，若出现明显血糖血脂异常仍需评估饮食并考虑干预
体重与BMI必须检查，记录基础数值治疗前3个月每月监测，此后每3–6个月监测体重增加>7%需评估生活方式或调整用药方案
锥体外系症状评估治疗前基线评估每次调整剂量及维持期随访时常规评估出现静坐不能或肌张力障碍及时调整剂量或给予对症药物

指南定位

在精神分裂症治疗领域，齐拉西酮在各大权威指南（如美国精神医学学会APA、英国国家卫生与临床优化研究所NICE、世界生物精神病学会联合会WFSBP）中均被列为一线治疗药物。其循证证据证实其能有效改善精神分裂症的急性期精神病性症状并预防长期复发。

指南特别强调齐拉西酮在代谢安全性方面的特色。对于基线存在超重、肥胖、高脂血症、糖耐量受损，或在接受奥氮平、氯氮平治疗后出现严重代谢综合征的患者，APA与NICE指南均建议将齐拉西酮作为优先考虑的初始药物或转换药物之一。然而，鉴于其对心电生理的影响，指南普遍提醒在心血管疾病患者中需谨慎使用。

在双相障碍领域，加拿大心境和焦虑障碍治疗网络/国际双相障碍学会（CANMAT/ISBD）指南将齐拉西酮单药列为双相I型急性躁狂的二线推荐，适用于一线药物不耐受或存在代谢高风险的患者；在维持治疗中，齐拉西酮联合心境稳定剂（锂盐或丙戊酸盐）被列为二线辅助治疗方案。

在急性精神运动性激越管理方面，各大急诊精神病学共识指南均肯定了齐拉西酮肌内注射制剂的价值。其起效迅速、镇静适度且较少引起过度过度镇静，被推荐作为精神分裂症急性激越的短期肌注对症选择之一，但指南明确强调使用前需评估心脏基础状况并避免连续注射超过3天。

理想病人

1. 初发精神分裂症且伴有代谢高危风险的年轻患者
患者体型偏胖、有糖尿病或心血管疾病家族史，需要有效控制精神病性症状，同时对长期体型变化、糖脂代谢异常极为敏感。齐拉西酮对体重及糖脂代谢影响较小，有助于保护患者的躯体健康及长期用药依从性。

2. 既往服用高代谢风险药物导致严重增重的精神分裂症换药患者
既往接受奥氮平、氯氮平或喹硫平治疗，精神症状控制尚可但出现体重大幅增加（如增重>10%）、高甘油三酯血症或糖代谢受损。在排除心脏基础疾患后，平稳转换为齐拉西酮有助于稳定甚至逆转代谢指标。

3. 对抗胆碱能及高催乳素血症不良反应高度耐受不良的患者
齐拉西酮缺乏M1受体亲和力，不引起口干、便秘、认知迟钝等抗胆碱能反应；且对催乳素影响较轻，适合育龄期女性或既往因高催乳素血症出现严重闭经、泌乳、性功能障碍的患者。

4. 精神分裂症急性期伴有显著激越但需要避免过度深度镇静的住院患者
肌注齐拉西酮可在15–30分钟内快速平息敌对攻击及精神运动性激越，镇静作用适中，便于后续精神科访谈和临床评估，且心电监测条件完备。

5. 能够保持规律一日两餐且依从性良好的患者
齐拉西酮发挥药效的前提是“随正餐（≥500 kcal）同服”。生活规律、饮食定时定量、对治疗高度配合的患者，能够最大化其口服生物利用度，从而获得稳定的血药浓度和临床疗效。

患者教育

Q1: 为什么医生反复强调吃齐拉西酮时一定要“吃饱饭”？喝杯牛奶或吃片饼干可以吗？ A: 不可以。齐拉西酮是一种高度脂溶性的药物，它在胃肠道的吸收严重依赖食物的刺激。科学研究表明，只有在进食含热量至少500千卡（kcal）的正餐（相当于一顿包含主食、蛋白质和油脂的正常餐食）时，药物的吸收率才能达到60%；如果空腹或仅吃少量零食服药，吸收率会骤降一半，导致体内的药物浓度过低，无法达到控制精神症状的效果，甚至诱发病情复发。因此，请务必在早、晚餐中间或餐后立即服药。

Q2: 听说很多精神科药物吃了会发胖，齐拉西酮也会引起明显长胖吗？ A: 在常用的第二代抗精神病药中，齐拉西酮对体重和糖脂代谢的影响相对较小，其体重增加风险显著低于奥氮平、喹硫平。临床观察显示，大部分患者服用齐拉西酮后体重保持稳定，平均年体重变化通常小于1公斤。如果您之前因为服用其他药物变胖，换用齐拉西酮并配合健康饮食，体重甚至有可能逐渐改善。不过，极少数人仍可能有轻度体重变化，用药期间依然建议保持规律运动和均衡饮食。

Q3: 为什么服药前后医生都要给我做心电图？心电图正常后还需要复查吗？ A: 齐拉西酮在少数情况下可能会影响心脏电信号传导，导致心电图上的“QTc间期”轻度延长。服药后复查心电图是为了动态评估心脏电生理变化，最大限度降低心律失常风险。绝大多数身体健康、没有心脏病的患者这种延长非常微弱且没有危险，但医生必须在用药前确认您的基础心电图是否正常、体内血钾血镁是否达标；在达到治疗剂量后复查心电图，可以进一步核实心脏安全性。遵医嘱定期复查是预防潜在风险的关键措施。

Q4: 每天吃两次药有点容易忘记，可以把一天的药量合并在晚上一次吃完吗？ A: 绝对不可以。齐拉西酮在体内的代谢清除速度相对较快，药物在体内的有效半衰期只有7小时左右。如果改为每天只吃一次，会导致白天血药浓度过低而无法有效控制幻觉或妄想，而一次性大剂量服药又会使单次血药峰值过高，显著增加心脏QTc延长、头晕、严重恶心等不良反应风险。因此，必须严格按照医嘱，分早晚两次随餐服用。

Q5: 如果感觉有点头晕、困倦，应该怎么处理？ A: 嗜睡和头晕是齐拉西酮在用药初期的常见反应，通常与药物的轻度镇静及血管扩张作用有关。多数患者在规律服药1至2周后会逐渐适应并耐受。为减轻影响，您可以将较大剂量安排在晚餐时服用；在早晨醒来起床或由坐位站立时，动作务必放缓，先在床边坐1–2分钟再站立，以防止直立性低血压导致跌倒。如果头晕、嗜睡持续加重或伴有心慌，应及时联系医生评估，不可自行停药。