帕罗西汀

（编者留）

用来抗焦虑还可以，但话说回来焦虑患者对于“躯体不适”很在意，帕罗西汀拮抗M₁受体却进一步引起“口干”和严重性功能障碍。并且帕罗西汀强抑制CYP2D6。其实完全可以用文拉法辛和度洛西汀来替代帕罗西汀，文拉法辛随着剂量滴定，药效慢慢从SSRI到SNRI转变。帕罗西汀抗焦虑利用了起拮抗M1受体的“镇静”作用，而SNRI则是增加蓝斑核的NE浓度，提高痛阈。从医学基础知识推导，可能会觉得增加NE会更加焦虑（交感能兴奋），然而实际上，SNRI对于伴有躯体疼痛感的焦虑患者效果很好。并且对NE能作用越大，效果越好，文拉法辛的 的对SERT和NET的亲和比 30:1，而度洛西汀为10:1，米那普仑为1:1。

如果一个患者以前在吃帕罗西汀，且没觉得有问题，可以接着用。对于新发病的患者其实有更多选择。

概况

帕罗西汀（Paroxetine）是由葛兰素史克（GSK）研发的一种苯基哌啶衍生物，于1992年以商品名Paxil（赛乐特/帕罗西汀）首次在美国获批上市。作为第二代抗抑郁药物、选择性血清素转运体抑制剂（SSRI）的典型代表，帕罗西汀在精神药理学史上具有重要地位。它是首个获批用于治疗恐慌障碍（Panic Disorder）和社交焦虑障碍（Social Anxiety Disorder）的抗抑郁药，极大地推动了焦虑谱系障碍的药物治疗规范化。

在临床地位上，帕罗西汀被公认为“抗焦虑作用最强”及“镇静作用最明显”的SSRI之一。然而，其独特的药理学特性（如抗胆碱能作用和一氧化氮合酶抑制作用）也使其成为SSRI中体重增加、性功能障碍及镇静副作用最显著的药物。此外，由于其半衰期相对较短且无活性代谢产物，帕罗西汀的撤药综合征（Discontinuation Syndrome）发生率和严重程度在所有SSRI中位居前列。

为改善胃肠道耐受性和减轻血药浓度波动带来的副作用，后续开发了帕罗西汀肠溶缓释片（CR剂型）。当前，尽管新型抗抑郁药不断涌现，帕罗西汀仍是治疗重度抑郁伴焦虑特征、强迫症及各类严重焦虑障碍的一线核心药物，但在老年人群及孕妇中的使用受到严格限制。

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临床适应症

帕罗西汀拥有极其广泛的适应症获批，涵盖了几乎所有的焦虑谱系障碍。

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药物代谢和服药方式

帕罗西汀分为普通片（IR）和肠溶缓释片（CR），两者的药代动力学和给药策略有所不同。

表1: 剂型与用法用量

注：由于帕罗西汀具有镇静作用，若患者白天服药后感到明显嗜睡，可调整至睡前服用。

表2: 药代动力学参数

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药物机制

受体结合谱（Ki）

注：K_i 为解离常数，数值越小亲和力越强——小于 1 nM 为极高亲和力，1–10 nM 为高，10–100 nM 为中等，100–1000 nM 为低，大于 1000 nM 通常无实际结合意义；「无数据」表示暂无可靠的实验室公开数据。作用类型指药物在受体的内在活性：完全激动、部分激动、拮抗、反向激动等。

帕罗西汀的药理作用机制在所有SSRI中最为复杂，其受体结合谱不仅决定了其强大的疗效，也完美解释了其独特的副作用谱。

1. 强效的血清素转运体（SERT）抑制作用 帕罗西汀是目前临床使用的SSRI中对SERT亲和力最高、抑制作用最强的药物。它通过阻断突触前膜的SERT，减少5-HT的重摄取，导致突触间隙5-HT浓度急剧升高。长期作用下，引起突触后膜5-HT受体（如5-HT_1A、5-HT_2A、5-HT_2C等）的脱敏和下调，从而发挥抗抑郁和抗焦虑的核心疗效。

2. 轻度的去甲肾上腺素转运体（NET）抑制作用 在较高剂量（>40mg/d）下，帕罗西汀表现出对NET的轻度抑制作用。这种微弱的双重再摄取抑制特性（类似SNRI）可能解释了为什么帕罗西汀在某些重度抑郁或难治性抑郁患者中表现出优于其他纯SSRI的疗效。

3. 毒蕈碱型乙酰胆碱受体（M₁）拮抗作用 帕罗西汀具有显著的M₁受体亲和力，是唯一具有明确抗胆碱能作用的SSRI。

• 疗效关联：轻度的抗胆碱能作用赋予了药物内在的镇静和抗焦虑特性，使其在治疗伴有严重激越、失眠的患者时起效迅速。
• 副作用关联：导致口干、便秘、视物模糊、尿潴留、心动过速以及认知迟钝。这也是老年患者（易发生谵妄）应尽量避免使用帕罗西汀的根本原因。

4. 一氧化氮合酶（NOS）抑制作用 帕罗西汀能强效抑制一氧化氮合酶，减少一氧化氮（NO）的生成。NO在血管舒张和勃起功能中起关键作用。这一机制直接导致了帕罗西汀在所有抗抑郁药中具有最高发生率的性功能障碍（尤其是勃起功能障碍和射精延迟）。

5. Sigma-1 (σ₁) 受体亲和力 帕罗西汀对σ₁受体具有一定的激动作用（仅次于氟伏沙明）。σ₁受体参与调节谷氨酸释放和神经可塑性，这一机制可能协同增强了其抗焦虑和神经保护作用。

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代谢途径和药物相互作用

帕罗西汀的代谢特征是其临床应用中的一大难点，主要归咎于其对CYP2D6酶的强效抑制。

代谢途径表

重要药物相互作用

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不良反应

帕罗西汀的副作用谱较广，需在治疗初期和维持期进行针对性管理。

⚠️ 黑框警告

自杀意念和行为风险：与所有抗抑郁药一样，帕罗西汀可能增加儿童、青少年和年轻成人（<24岁）在治疗初期的自杀意念和自杀行为风险。必须密切监测患者的临床恶化、自杀倾向或异常行为变化。帕罗西汀未获批用于任何儿童精神障碍的治疗。

常见不良反应 (>10%)

• 恶心与胃肠道不适 (15-25%)：机制为刺激胃肠道5-HT₃受体。通常在服药1-2周后耐受。建议餐后服药或使用CR剂型。
• 性功能障碍 (15-30%以上)：包括性欲减退、勃起困难、射精延迟或快感缺失。机制为脊髓5-HT_2A/5-HT_2C受体激活及NOS抑制。处理建议：等待耐受（罕见）、降低剂量、假日疗法（周末停药，但帕罗西汀易引发撤药反应，不推荐）、换药或加用安非他酮。
• 嗜睡与疲劳 (15-20%)：机制为M₁受体拮抗及中枢5-HT水平升高。处理建议：改在睡前服药。
• 体重增加 (10-20%)：在SSRI中最为显著。机制涉及抗组胺（轻微）、抗胆碱能作用及代谢改变。需建议患者控制饮食和增加运动。
• 多汗 (10-15%)：机制不明，可能与下丘脑体温调节中枢有关。可考虑使用特拉唑嗪或换药。

偶见不良反应 (1-10%)

• 抗胆碱能症状：口干、便秘、视物模糊。
• 神经系统症状：震颤、头晕、失眠（少数患者表现为激活效应）。
• 心血管：轻度血压升高或体位性低血压。

罕见但严重不良反应 (<1%)

• 撤药综合征 (Discontinuation Syndrome)：极易发生。表现为“脑电击感”（Brain zaps）、头晕、恶心、流感样症状、焦虑反弹。必须经过数周至数月极其缓慢地减量。
• 低钠血症/SIADH：多见于老年人或合用利尿剂者，表现为意识模糊、癫痫发作。
• 致畸风险 (妊娠D类)：流行病学研究显示，孕早期暴露于帕罗西汀会增加胎儿心血管畸形（特别是房间隔/室间隔缺损）的风险。孕妇及备孕妇女应尽量避免使用。
• 闭角型青光眼发作：抗胆碱能作用导致瞳孔散大，窄角型青光眼患者禁用。

监测要求表

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指南定位

帕罗西汀在各大国际与国内精神科指南中均占据重要地位，但因其副作用特征，其处方优先级在近年来有所微调。

• 中国抑郁障碍防治指南 / CANMAT (加拿大) / APA (美国精神医学学会)： 帕罗西汀仍被列为成人重度抑郁症的一线推荐药物。然而，由于其较高的体重增加风险、性功能障碍发生率以及严重的撤药反应，许多临床医生在初治患者中更倾向于优先选择艾司西酞普兰或舍曲林。帕罗西汀常被保留用于伴有严重焦虑、失眠的抑郁患者，或对其他SSRI反应不佳的患者。
• 焦虑谱系障碍指南 (WFSBP, NICE)： 在广泛性焦虑障碍(GAD)、恐慌障碍(PD)和社交焦虑障碍(SAD)的治疗中，帕罗西汀具有无可争议的一线地位。NICE指南特别指出其在社交焦虑障碍中的强效证据。
• 特定人群推荐限制：
  • 老年人：根据Beers标准（Beers Criteria），由于帕罗西汀具有较强的抗胆碱能作用，易引起认知损害、谵妄和跌倒，不推荐作为老年抑郁/焦虑的首选。
  • 孕妇：各大指南一致将其列为妊娠期相对禁忌（FDA D类），尤其是在孕早期，因其明确增加胎儿心脏畸形风险。

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理想病人

基于帕罗西汀的药理学和药代动力学特征，最适合使用该药物的患者画像如下：

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患者教育

Q1: 这个药吃下去什么时候能起效？ A: 帕罗西汀治疗抑郁和焦虑通常需要2到4周才能看到明显的疗效，完全起效可能需要6到8周。在服药的前几天，您可能会感到恶心或轻微的头晕，甚至焦虑症状可能会短暂加重，这是正常的药物适应过程。请保持耐心，不要因为初期没效果就自行停药。

Q2: 感觉病好了，还需要服用多久？ A: 即使您的症状已经完全消失，指南建议在首次抑郁或焦虑发作缓解后，至少需要继续维持治疗6到9个月以防止复发。如果是多次复发，维持时间可能需要数年甚至终身。具体停药时间必须由医生决定。

Q3: 感觉副作用大，我可以突然停药吗？ A: 绝对不可以！ 帕罗西汀在所有抗抑郁药中是最容易引起“撤药反应”的药物之一。如果突然停药或漏服，您可能会在1-2天内经历严重的头晕、恶心、类似触电的感觉（脑电击感）、噩梦和极度烦躁。停药必须在医生指导下，花费数周甚至数月的时间极其缓慢地减量。

Q4: 服药期间有哪些需要特别注意的副作用？ A: 最常见的副作用包括胃部不适（恶心）、嗜睡、口干、出汗增加以及体重上升。此外，帕罗西汀极易引起性功能障碍（如性欲下降、男性勃起困难或射精延迟、女性难以达到高潮）。如果这些副作用严重影响了您的生活质量，请务必告诉医生，医生可以通过调整剂量或换药来解决，千万不要出于羞耻心而自行停药。

Q5: 帕罗西汀能和其他药一起吃吗？ A: 帕罗西汀会强烈影响肝脏中的一种代谢酶（CYP2D6），因此与很多药物存在冲突。严禁与单胺氧化酶抑制剂合用；严禁与乳腺癌治疗药物他莫昔芬合用（会使其失效）。在服用任何感冒药（尤其是含右美沙芬的止咳药）、止痛药（如布洛芬，可能增加出血风险）或中药前，必须先咨询您的精神科医生或药师。

Q6: 饮食和生活方式有什么要求？ A: 建议在餐后服药以减少恶心感。如果服药后觉得困倦，可以改在睡前服用。服药期间严禁饮酒，因为酒精会加重镇静作用和认知损害。由于药物可能引起体重增加，建议从服药开始就保持健康的饮食习惯和规律的运动。

Q7: 如果我准备怀孕，还能继续吃这个药吗？ A: 请立即告知您的医生。 帕罗西汀在孕早期使用可能会增加胎儿心脏发育异常的风险。如果您正在备孕或已经怀孕，医生通常会建议您缓慢减停帕罗西汀，并替换为对孕妇更安全的抗抑郁药物（如舍曲林）。